El microquimerismo es la presencia de un pequeño número de células en un individuo que proceden de otro individuo y, por lo tanto, son genéticamente distintas. Este fenómeno puede estar relacionado con ciertos tipos de enfermedades autoinmunes, aunque los mecanismos responsables no están claros. El término proviene del prefijo "micro" + "quimerismo", basado en el híbrido Quimera de la mitología griega. El concepto se descubrió por primera vez en la década de 1960 y el término comenzó a usarse en la década de 1970. [1]
En los seres humanos (y quizás en todos los mamíferos placentarios ), la forma más común es el microquimerismo fetomaterno (también conocido como microquimerismo de células fetales o quimerismo fetal ) por el cual las células de un feto pasan a través de la placenta y establecen linajes celulares dentro de la madre. Se ha documentado que las células fetales persisten y se multiplican en la madre durante varias décadas. [2] [3] Se desconoce el fenotipo exacto de estas células, aunque se han identificado varios tipos de células diferentes, como varios linajes inmunes, células madre mesenquimales y células derivadas de la placenta. [4] Un estudio de 2012 en el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson , Seattle, ha detectado células con el cromosoma Y en múltiples áreas de los cerebros de mujeres fallecidas. [5]
El microquimerismo fetomaterno ocurre durante el embarazo y poco después de dar a luz en la mayoría de las mujeres. Sin embargo, no todas las mujeres que han tenido hijos contienen células fetales. Los estudios sugieren que el microquimerismo fetomaterno podría estar influenciado por los ligandos de inmunoglobulina similar a las células asesinas (KIR) . [6] Los linfocitos también influyen en el desarrollo del microquimerismo fetomaterno persistente, ya que las células asesinas naturales componen aproximadamente el 70% de los linfocitos en el primer trimestre del embarazo. Los patrones de KIR en las células asesinas naturales maternas de la madre y los ligandos de KIR en las células fetales podrían tener un efecto en el microquimerismo fetomaterno. En un estudio, las madres con KIR2DS1 exhibieron niveles más altos de microquimerismo fetomaterno en comparación con las madres que fueron negativas para este KIR activador. [6]
Se desconocen las posibles consecuencias para la salud de estas células. Una hipótesis es que estas células fetales podrían desencadenar una reacción de injerto contra huésped que dé lugar a una enfermedad autoinmune . Esto ofrece una posible explicación de por qué muchas enfermedades autoinmunes son más frecuentes en mujeres de mediana edad. [7] Otra hipótesis es que las células fetales se alojan en el tejido materno lesionado o enfermo, donde actúan como células madre y participan en la reparación. [8] [9] También es posible que las células fetales sean simplemente espectadores inocentes y no tengan ningún efecto sobre la salud materna. [10]
Después de dar a luz, entre el 50 y el 75 % de las mujeres son portadoras de líneas celulares inmunitarias fetales. Las células inmunitarias maternas también se encuentran en la descendencia, lo que da lugar a un microquimerismo materno→fetal , aunque este fenómeno es aproximadamente la mitad de frecuente que el anterior. [11]
También se ha demostrado que existe microquimerismo después de transfusiones de sangre a una población de pacientes gravemente inmunodeprimidos que sufrieron traumatismos . [12]
Otras posibles fuentes de microquimerismo incluyen la gestación , [13] el hermano mayor, el hermano gemelo o el gemelo desaparecido de un individuo, con la recepción de las células en el útero. El microquimerismo fetal-materno es especialmente frecuente después de un aborto o pérdida de embarazo. [14]
El microquimerismo se presenta en la mayoría de los pares de gemelos en el ganado vacuno . En el ganado vacuno (y otros bovinos ), las placentas de los gemelos fraternos generalmente se fusionan y los gemelos comparten la circulación sanguínea, lo que resulta en un intercambio de líneas celulares. Si los gemelos son una pareja macho-hembra, entonces se produce el microquimerismo XX/XY, y las hormonas masculinas masculinizan parcialmente a la novilla (hembra), creando una novilla martín o freemartin . Los freemartins parecen hembras, pero son infértiles y, por lo tanto, no se pueden utilizar para la cría o la producción lechera . El microquimerismo proporciona un método para diagnosticar la afección, porque se puede detectar material genético masculino en una muestra de sangre. [15]
Varios estudios han identificado ADN masculino en los cerebros de humanos y ratones que previamente habían estado embarazados con un feto masculino. [16] [17] Se ha sugerido que las células derivadas del feto pueden diferenciarse en aquellas capaces de presentar inmunomarcadores neurotípicos en su superficie. [16] No ha habido evidencia sólida para decir que el microquimerismo del cerebro materno conduce a la enfermedad; sin embargo, la enfermedad de Parkinson se correlaciona con una mayor incidencia de microquimeras cerebrales. [16] Los estudios de la enfermedad de Alzheimer apoyan casi la correlación opuesta: cuantas más células derivadas del feto estén presentes, menor será la probabilidad de que el paciente haya tenido Alzheimer. [17]
Existen muchos mecanismos en la interfase materno-fetal para prevenir el rechazo inmunológico de las células fetales. Sin embargo, en las mujeres embarazadas se producen cambios inmunológicos sistémicos. Por ejemplo, la condición de las mujeres que padecen trastornos autoinmunes (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis múltiple) mejora durante el embarazo. [18] [19] Estos cambios en las respuestas inmunes durante el embarazo se extienden a los componentes maternos específicos de los antígenos fetales, debido a la transferencia de células fetomaternas y su retención en los tejidos maternos. Durante el embarazo, el número de células fetales en los tejidos maternos aumenta y se correlaciona con la expansión de las células T reguladoras CD4+ (Tregs). [20] La disminución de la expansión y la acumulación decidual de Treg causan complicaciones del embarazo (preeclampsia, abortos). [20] En modelos de ratones, la mayoría de las células T CD8+ fetales específicas de la madre sufren una deleción clonal [21] y expresan niveles bajos de receptores de quimiocinas y ligandos, lo que evita que las células T CD8+ fetales específicas restantes entren en la interfase materno-fetal. [22] [23] Las células T CD4+ fetales específicas de la madre proliferan y, debido a la expresión de FOXP3, se diferencian en células Treg. [24] Los modelos de ratones muestran que las células Treg fetales específicas son necesarias para un embarazo exitoso. [25]
Las células T fetales se acumulan durante el desarrollo intrauterino. Aunque el feto está expuesto a antígenos maternos no hereditarios (NIMA), las células T CD4 + fetales son capaces de una proliferación inducida por aloantígenos, diferenciándose preferentemente en células Treg y evitando una respuesta inmunitaria fetal a los antígenos maternos. [26] Esta tolerancia inmunitaria expandida persiste tanto en la madre como en la descendencia después del nacimiento y permite que las células microquiméricas se conserven en los tejidos.
La tolerancia específica a NIMA causa algunos fenotipos inmunológicos interesantes: la sensibilización a los antígenos del factor Rh (Rh) de los eritrocitos se reduce entre las mujeres Rh- nacidas de mujeres Rh+, [27] la supervivencia a largo plazo del aloinjerto renal mejora en pares de hermanos donante-receptor compatibles con NIMA, [28] o la agudeza de la enfermedad de injerto contra huésped en el trasplante de médula ósea se reduce, cuando los receptores de células madre del donante son compatibles con NIMA. [29] Los estudios de crianza cruzada en animales muestran que cuando se elimina la exposición postnatal a NIMA a través de la lactancia materna, se reduce la supervivencia de los aloinjertos compatibles con NIMA. Esto sugiere que para mantener la tolerancia específica a NIMA en la descendencia, la lactancia materna es esencial, pero la ingestión de células de la madre por sí sola no prepara la tolerancia específica a NIMA. Se requiere tanto la exposición prenatal como postnatal a las células de la madre para mantener la tolerancia específica a NIMA. [30]
La gravedad de los trastornos autoinmunes preexistentes se reduce durante el embarazo y es más evidente cuando los niveles de células microquiméricas fetales son más altos, durante el último trimestre. [31] [19] Estas células también pueden reemplazar a las células maternas lesionadas y recuperar la función tisular (el modelo de ratón con diabetes tipo I mostró el reemplazo de células de islotes maternos defectuosas por células pancreáticas derivadas del feto [32] ). Las células microquiméricas fetales pueden diferenciarse en tipos de células que se infiltran y reemplazan a las células lesionadas en modelos de enfermedad de Parkinson o infarto de miocardio. También ayudan en la curación de heridas por neoangiogénesis. Se ha propuesto la siembra de células microquiméricas fetales en tejidos maternos para promover el cuidado de la descendencia después del nacimiento (la siembra de tejido mamario materno puede promover la lactancia y la siembra de cerebro puede mejorar la atención materna). [30]
El microquimerismo se ha relacionado con enfermedades autoinmunes. Estudios independientes han sugerido repetidamente que las células microquiméricas de origen fetal pueden estar implicadas en la patogénesis de la esclerosis sistémica . [3] [33] Además, las células microquiméricas de origen materno pueden estar implicadas en la patogénesis de un grupo de enfermedades autoinmunes que se encuentran en los niños, es decir, las miopatías inflamatorias idiopáticas juveniles (un ejemplo sería la dermatomiositis juvenil ). [34] Ahora, el microquimerismo se ha relacionado además con otras enfermedades autoinmunes, incluido el lupus eritematoso sistémico . [35] Por el contrario, una hipótesis alternativa sobre el papel de las células microquiméricas en las lesiones es que pueden facilitar la reparación tisular del órgano dañado. [36]
Además, también se han encontrado células inmunitarias fetales con frecuencia en el estroma del cáncer de mama en comparación con las muestras tomadas de mujeres sanas. Sin embargo, no está claro si las líneas celulares fetales promueven el desarrollo de tumores o, por el contrario, protegen a las mujeres del desarrollo de carcinoma de mama. [37] [38]
La presencia de células fetales en las madres puede estar asociada con beneficios cuando se trata de ciertas enfermedades autoinmunes. En particular, las células fetales masculinas están relacionadas con ayudar a las madres con lupus eritematoso sistémico . Cuando se tomaron biopsias de riñón de pacientes con nefritis lúpica, se extrajo ADN y se procesó con PCR . Se cuantificó el ADN fetal masculino y se encontró la presencia de secuencias específicas del cromosoma Y. Las mujeres con nefritis lúpica que contenían células fetales masculinas en sus biopsias renales exhibieron un mejor funcionamiento del sistema renal . Los niveles de creatinina sérica , que está relacionada con la insuficiencia renal, fueron bajos en madres con altos niveles de células fetales masculinas. [39] Por el contrario, las mujeres sin células fetales masculinas que tenían nefritis lúpica mostraron una forma más grave de glomerulonefritis y niveles más altos de creatinina sérica. [39]
El papel específico que desempeñan las células fetales en el microquimerismo relacionado con ciertas enfermedades autoinmunes no se entiende completamente. Sin embargo, una hipótesis afirma que estas células suministran antígenos , lo que provoca inflamación y desencadena la liberación de diferentes antígenos extraños. [39] Esto desencadenaría la enfermedad autoinmune en lugar de servir como un tratamiento. Una hipótesis diferente afirma que las células microquiméricas fetales están involucradas en la reparación de tejidos. Cuando los tejidos se inflaman, las células microquiméricas fetales van al sitio dañado y ayudan en la reparación y regeneración del tejido. [39]
El microquimerismo fetal materno puede estar relacionado con enfermedades tiroideas autoinmunes. Se han descrito células fetales en el revestimiento de la sangre y las glándulas tiroides de pacientes con enfermedad tiroidea autoinmune. Estas células podrían activarse después del parto, una vez que se pierde la supresión inmunitaria en la madre, lo que sugiere un papel de las células fetales en la patogénesis de dichas enfermedades. [40] Dos tipos de enfermedad tiroidea, la tiroiditis de Hashimoto (HT) y la enfermedad de Graves (GD), muestran similitudes con la enfermedad de injerto contra huésped que ocurre después de trasplantes de células madre hematopoyéticas . Las células fetales colonizan los tejidos maternos, como la glándula tiroides, y pueden sobrevivir muchos años después del parto. Estas células microquiméricas fetales en la tiroides aparecen en la sangre de mujeres afectadas por enfermedades tiroideas. [40]
El síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad reumática autoinmune de las glándulas exocrinas. El aumento de la incidencia del SS después del parto sugiere una relación entre el SS y el embarazo, y esto llevó a la hipótesis de que el microquimerismo fetal puede estar involucrado en la patogénesis del SS. Los estudios mostraron la presencia de células fetales positivas al cromosoma Y en las glándulas salivales menores en 11 de 20 mujeres con SS, pero solo en uno de ocho controles normales. Las células fetales en las glándulas salivales sugieren que pueden estar involucradas en el desarrollo del SS. [41]
El liquen plano (LP) es una enfermedad crónica autoinmune mediada por células T de etiología desconocida. La prevalencia es tres veces mayor en mujeres que en hombres. El LP se caracteriza por la infiltración de linfocitos T en los niveles inferiores del epitelio, donde dañan las células basales y causan apoptosis. El microquimerismo fetal puede desencadenar una reacción feto-contra-huésped y, por lo tanto, puede desempeñar un papel en la patogénesis de enfermedades autoinmunes, incluido el LP. [42]
El embarazo tiene un efecto positivo en el pronóstico del cáncer de mama según varios estudios [43] [44] [45] y aparentemente aumenta la posibilidad de supervivencia después del diagnóstico de cáncer de mama. [46] Los posibles efectos positivos del embarazo podrían explicarse por la persistencia de células fetales en la sangre y los tejidos maternos. [2]
Las células fetales probablemente migran activamente desde la sangre periférica al tejido tumoral [47], donde se asientan preferentemente en el estroma tumoral [38] y su concentración disminuye a medida que se acercan al tejido mamario sano. [48] Hay dos mecanismos sugeridos por los cuales las células fetales podrían tener un efecto positivo en el pronóstico del cáncer de mama. El primer mecanismo sugiere que las células fetales solo supervisan las células cancerosas y atraen componentes del sistema inmunológico si es necesario. La segunda opción es que la regulación negativa del sistema inmunológico inducida por la presencia de células fetales podría conducir en última instancia a la prevención del cáncer, porque las mujeres en las que está presente el FMC producen concentraciones más bajas de mediadores inflamatorios, lo que puede conducir al desarrollo de tejido neoplásico. [49]
El efecto también depende del nivel de microquimerismo: el hiperquimerismo (una alta tasa de microquimerismo) y el hipoquimerismo (una baja tasa de microquimerismo) pueden estar relacionados con el efecto negativo del FMC y, por lo tanto, pueden promover un peor pronóstico del cáncer de mama. [50] [51] Al parecer, las mujeres con cáncer de mama pueden fallar en el proceso de obtención y mantenimiento de células fetales alogénicas. La baja concentración y/o ausencia completa de células fetales podría indicar una predisposición al desarrollo del proceso maligno.
El estudio de S. Hallum muestra una asociación entre las células fetales de origen masculino y el riesgo de cáncer de ovario. La presencia del cromosoma Y se utilizó para detectar células extrañas en la sangre de las mujeres. El microquimerismo es resultado del embarazo, la posibilidad de que las células extrañas fueran de origen transfusional o de trasplante se rechazó debido a la salud de las mujeres. Las mujeres que dieron positivo en la prueba de células microquiméricas de origen masculino tuvieron tasas de riesgo reducidas de cáncer de ovario que las mujeres que dieron negativo. [52] El embarazo a edades más avanzadas puede reducir el riesgo de cáncer de ovario. La cantidad de células microquiméricas disminuye después del embarazo y el cáncer de ovario es más frecuente en mujeres posmenopáusicas. Esto sugiere que el microquimerismo fetal también puede desempeñar un papel protector en el cáncer de ovario. Las células microquiméricas también se agrupan varias veces más en los tumores pulmonares que en el tejido pulmonar sano circundante. Las células fetales de la médula ósea van a los sitios del tumor donde pueden tener funciones de reparación de tejidos. [53] El microquimerismo de origen de tráfico de células fetomaternas podría estar asociado con la patogénesis o la progresión del cáncer de cuello uterino. Se observaron células masculinas en pacientes con cáncer de cuello uterino, pero no en los controles positivos. Las células microquiméricas podrían inducir la alteración del sistema inmunológico de la mujer y hacer que el tejido cervical sea más susceptible a la infección por VPH o proporcionar un entorno adecuado para el crecimiento del tumor. [54]
Las células fetales microquiméricas expresaron colágeno I, III y TGF-β3, y se identificaron en cicatrices de cesáreas maternas curadas. Esto sugiere que estas células migran al sitio del daño debido a señales de lesión de la piel materna y ayudan a reparar el tejido. [55]
El microquimerismo fetomaterno se ha demostrado en investigaciones experimentales sobre si las células fetales pueden atravesar la barrera hematoencefálica en ratones. Las propiedades de estas células les permiten atravesar la barrera hematoencefálica y dirigirse al tejido cerebral lesionado. [56] Este mecanismo es posible porque las células de la sangre del cordón umbilical expresan algunas proteínas similares a las neuronas . Cuando estas células de la sangre del cordón umbilical se inyectan en ratas con lesión cerebral o accidente cerebrovascular, ingresan al cerebro y expresan ciertos marcadores de células nerviosas. Debido a este proceso, las células fetales podrían ingresar al cerebro durante el embarazo y diferenciarse en células neuronales. El microquimerismo fetal puede ocurrir en el cerebro materno del ratón , respondiendo a ciertas señales en el cuerpo materno. [56]
El microquimerismo fetal podría tener implicaciones para la salud materna. El aislamiento de células en cultivos puede alterar las propiedades de las células madre, pero en el embarazo los efectos de las células madre fetales pueden investigarse sin cultivos in vitro. Una vez caracterizadas y aisladas, las células fetales capaces de atravesar la barrera hematoencefálica podrían afectar ciertos procedimientos. [56] Por ejemplo, el aislamiento de células madre se puede lograr tomándolas de fuentes como el cordón umbilical. Estas células madre fetales se pueden utilizar en infusión intravenosa para reparar el tejido cerebral. Los cambios hormonales en el embarazo alteran la neurogénesis, lo que podría crear entornos favorables para que las células fetales respondan a las lesiones. [56]
No se conoce con exactitud la verdadera función de las células fetales en las madres, pero se han descrito efectos positivos y negativos para la salud. El hecho de que el feto y la madre compartan genes puede tener beneficios. Como no se comparten todos los genes, pueden surgir complicaciones de salud como resultado de la asignación de recursos. [57] Durante el embarazo, las células fetales pueden manipular el sistema materno para extraer recursos de la placenta, mientras que el sistema materno intenta limitarlo. [57]