Los medicamentos inmunosupresores , también conocidos como agentes inmunosupresores , inmunosupresores y medicamentos antirrechazo , son fármacos que inhiben o previenen la actividad del sistema inmunológico .
Los medicamentos inmunosupresores se pueden clasificar en cinco grupos: [ cita necesaria ]
En dosis farmacológicas (suprafisiológicas), los glucocorticoides, como la prednisona , la dexametasona y la hidrocortisona, se utilizan para suprimir diversos trastornos alérgicos , inflamatorios y autoinmunes. También se administran como inmunosupresores postrasplantarios para prevenir el rechazo agudo del trasplante y la enfermedad de injerto contra huésped . Sin embargo, no previenen una infección y también inhiben procesos reparativos posteriores.
Los glucocorticoides suprimen la inmunidad mediada por células . Actúan inhibiendo la expresión genética de citocinas, incluidas la interleucina 1 (IL-1), IL-2 , IL-3 , IL-4 , IL-5 , IL-6 , IL-8 y TNF-alfa, uniéndose a la respuesta a los corticosteroides. elementos en el ADN. [1] Esta disminución en la producción de citocinas reduce la proliferación de células T. Con una menor proliferación de células T, hay una menor producción de IL-2. Esto disminuye aún más la proliferación de células T. [2] [3]
Los glucocorticoides también suprimen la inmunidad humoral , lo que hace que las células B expresen cantidades más pequeñas de IL-2 y de receptores de IL-2 . Esto disminuye tanto la expansión de clones de células B como la síntesis de anticuerpos .
Los glucocorticoides influyen en todo tipo de eventos inflamatorios, sin importar su causa. Inducen la síntesis de lipocortina-1 (anexina-1), que luego se une a las membranas celulares impidiendo que la fosfolipasa A2 entre en contacto con su sustrato ácido araquidónico . Esto conduce a una disminución de la producción de eicosanoides . La expresión de la ciclooxigenasa (tanto COX-1 como COX-2) también se suprime, potenciando el efecto.
Los glucocorticoides también estimulan el escape de la lipocortina-1 al espacio extracelular, donde se une a los receptores de la membrana de los leucocitos e inhibe diversos eventos inflamatorios: adhesión epitelial , emigración , quimiotaxis , fagocitosis , estallido respiratorio y la liberación de diversos mediadores inflamatorios (enzimas lisosomales, citocinas, activador del plasminógeno tisular , quimiocinas , etc.) de neutrófilos , macrófagos y mastocitos .
Los citostáticos inhiben la división celular . En inmunoterapia se utilizan en dosis más pequeñas que en el tratamiento de enfermedades malignas. Afectan la proliferación tanto de células T como de células B. Debido a su mayor eficacia, los análogos de purina se administran con mayor frecuencia.
Los agentes alquilantes utilizados en inmunoterapia son mostazas nitrogenadas ( ciclofosfamida ), nitrosoureas , compuestos de platino y otros. La ciclofosfamida (Cytoxan de Baxter) es probablemente el compuesto inmunosupresor más potente. En pequeñas dosis, es muy eficaz en el tratamiento del lupus eritematoso sistémico , anemias hemolíticas autoinmunes , granulomatosis con poliangeítis y otras enfermedades inmunitarias. Las dosis altas causan pancitopenia y cistitis hemorrágica .
Los antimetabolitos interfieren con la síntesis de ácidos nucleicos. Éstas incluyen:
El metotrexato es un análogo del ácido fólico . Se une a la dihidrofolato reductasa y previene la síntesis de tetrahidrofolato . Se utiliza en el tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, artritis reumatoide o enfermedad de Behcet) y en trasplantes.
La azatioprina (Imuran de Prometheus) es la principal sustancia citotóxica inmunosupresora. Se utiliza ampliamente para controlar las reacciones de rechazo de trasplantes. Se escinde de forma no enzimática a mercaptopurina , que actúa como análogo de purina e inhibidor de la síntesis de ADN. La propia mercaptopurina también se puede administrar directamente.
Al impedir la expansión clonal de los linfocitos en la fase de inducción de la respuesta inmune, afecta tanto a la inmunidad celular como a la humoral . También es eficaz en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
Entre ellos, la dactinomicina es el más importante. Se utiliza en trasplantes de riñón . Otros antibióticos citotóxicos son las antraciclinas , la mitomicina C , la bleomicina y la mitramicina .
Los anticuerpos a veces se utilizan como una terapia inmunosupresora rápida y potente para prevenir las reacciones de rechazo agudo, así como como tratamiento dirigido de trastornos linfoproliferativos o autoinmunes (p. ej., monoclonales anti- CD20 ).
Los anticuerpos policlonales heterólogos se obtienen del suero de animales (p. ej., conejo , caballo ) y se inyectan con los timocitos o linfocitos del paciente. Se están utilizando los antígenos antilinfocíticos ( ALG ) y antitimocíticos ( ATG ) . Forman parte del tratamiento de la reacción de rechazo agudo resistente a los esteroides y de la anemia aplásica grave . Sin embargo, se agregan principalmente a otros inmunosupresores para disminuir su dosis y toxicidad. También permiten la transición al tratamiento con ciclosporina.
Los anticuerpos policlonales inhiben los linfocitos T y provocan su lisis , que es tanto citólisis mediada por complemento como opsonización mediada por células seguida de la eliminación de células reticuloendoteliales de la circulación en el bazo y el hígado . De esta manera, los anticuerpos policlonales inhiben las reacciones inmunitarias mediadas por células, incluido el rechazo del injerto, la hipersensibilidad retardada (es decir, la reacción cutánea a la tuberculina ) y la enfermedad de injerto contra huésped (EICH), pero influyen en la producción de anticuerpos dependientes del timo .
En marzo de 2005, existen en el mercado dos preparados: Atgam , obtenido a partir de suero de caballo, y Timoglobulina , obtenida a partir de suero de conejo. Los anticuerpos policlonales afectan a todos los linfocitos y causan inmunosupresión general, lo que puede provocar trastornos linfoproliferativos postrasplante (PTLD) o infecciones graves, especialmente por citomegalovirus . Para reducir estos riesgos, el tratamiento se brinda en un hospital, donde se dispone de un aislamiento adecuado contra la infección. Generalmente se administran durante cinco días por vía intravenosa en la cantidad adecuada. Los pacientes permanecen en el hospital hasta tres semanas para darle tiempo al sistema inmunológico a recuperarse hasta un punto en el que ya no exista riesgo de enfermedad del suero .
Debido a la alta inmunogenicidad de los anticuerpos policlonales, casi todos los pacientes presentan una reacción aguda al tratamiento. Se caracteriza por fiebre , episodios de rigor e incluso anafilaxia . Más adelante durante el tratamiento, algunos pacientes desarrollan enfermedad del suero o glomerulonefritis por complejos inmunitarios. La enfermedad del suero aparece entre siete y catorce días después del inicio del tratamiento. El paciente presenta fiebre, dolor articular y eritema que puede aliviarse con el uso de esteroides y analgésicos . También puede haber urticaria (ronchas). Es posible disminuir su toxicidad mediante el uso de fracciones de suero altamente purificadas y la administración intravenosa en combinación con otros inmunosupresores, por ejemplo, inhibidores de la calcineurina, citostáticos y corticosteroides . La combinación más frecuente es utilizar anticuerpos y ciclosporina simultáneamente para evitar que los pacientes desarrollen progresivamente una fuerte respuesta inmune a estos fármacos, reduciendo o eliminando su eficacia.
Los anticuerpos monoclonales se dirigen contra antígenos exactamente definidos. Por tanto, provocan menos efectos secundarios. Especialmente significativos son los anticuerpos dirigidos al receptor de IL-2 (CD25-) y CD3. Se utilizan para prevenir el rechazo de órganos trasplantados, pero también para rastrear cambios en las subpoblaciones de linfocitos. Es razonable esperar medicamentos nuevos similares en el futuro.
Muromonab-CD3 es un anticuerpo monoclonal murino anti-CD3 del tipo IgG2a que se usó anteriormente para prevenir la activación y proliferación de células T uniéndose al complejo receptor de células T presente en todas las células T diferenciadas. Como tal, fue una de las primeras sustancias inmunosupresoras potentes y se administró para controlar los episodios de rechazo agudo resistentes a esteroides y/o anticuerpos policlonales. Como actúa de forma más específica que los anticuerpos policlonales, también se utilizó de forma profiláctica en trasplantes. Sin embargo, muromonab-CD3 ya no se produce [4] y este anticuerpo monoclonal de ratón ha sido reemplazado en la clínica por anticuerpos monoclonales quiméricos, humanizados o humanos.
El mecanismo de acción del muromonab sólo se comprende parcialmente. Se sabe que la molécula se une al complejo receptor TCR/CD3. En las primeras administraciones, esta unión activa de forma no específica las células T, lo que provoca un síndrome grave entre 30 y 60 minutos después. Se caracteriza por fiebre, mialgias , cefalea y artralgias . A veces se desarrolla como una reacción potencialmente mortal del sistema cardiovascular y del sistema nervioso central, que requiere un tratamiento prolongado. Pasado este período, CD3 bloquea la unión del antígeno TCR y provoca un cambio conformacional o la eliminación de todo el complejo TCR3/CD3 de la superficie de las células T. Esto reduce la cantidad de células T disponibles, quizás sensibilizándolas para la captación por las células reticulares epiteliales . La unión cruzada de las moléculas CD3 también activa una señal intracelular que causa anergia o apoptosis de las células T, a menos que las células reciban otra señal a través de una molécula coestimuladora . Los anticuerpos CD3 cambian el equilibrio de las células Th1 a las Th2 a medida que CD3 estimula la activación de Th1. [5]
El paciente puede desarrollar anticuerpos neutralizantes que reduzcan la eficacia de muromonab-CD3. Muromonab-CD3 puede provocar una inmunosupresión excesiva. Aunque los anticuerpos CD3 actúan de manera más específica que los anticuerpos policlonales, reducen significativamente la inmunidad celular, predisponiendo al paciente a infecciones oportunistas y neoplasias malignas. [6]
La interleucina-2 es un importante regulador del sistema inmunológico necesario para la expansión clonal y la supervivencia de los linfocitos T activados. Sus efectos están mediados por el receptor trímero de superficie celular IL-2a , que consta de las cadenas α, β y γ. La IL-2a (CD25, antígeno de activación de células T, TAC) se expresa únicamente en los linfocitos T ya activados. Por lo tanto, tiene especial importancia el tratamiento inmunosupresor selectivo, y la investigación se ha centrado en el desarrollo de anticuerpos anti-IL-2 eficaces y seguros. Mediante el uso de tecnología genética recombinante , los anticuerpos anti-Tac de ratón han sido modificados, dando lugar a la presentación de dos anticuerpos anti-Tac quiméricos de ratón/humano en el año 1998: basiliximab (Simulect) y daclizumab (Zenapax). Estos fármacos actúan uniéndose a la cadena α del receptor de IL-2a, impidiendo la expansión clonal de los linfocitos activados inducida por la IL-2 y acortando su supervivencia. Se utilizan en la profilaxis del rechazo agudo de órganos después del trasplante bilateral de riñón , siendo ambos igualmente eficaces y con pocos efectos secundarios. [ cita necesaria ]
Al igual que el tacrolimus , la ciclosporina (Sandimmune de Novartis) es un inhibidor de la calcineurina (ICN). Se utiliza desde 1983 y es uno de los fármacos inmunosupresores más utilizados. Es un péptido fúngico cíclico, compuesto por 11 aminoácidos.
Se cree que la ciclosporina se une a la proteína citosólica ciclofilina (una inmunofilina ) de los linfocitos inmunocompetentes, especialmente los linfocitos T. Este complejo de ciclosporina y ciclofilina inhibe la fosfatasa calcineurina , que en circunstancias normales induce la transcripción de la interleucina-2 . El fármaco también inhibe la producción de linfocinas y la liberación de interleucina , lo que lleva a una función reducida de las células T efectoras.
La ciclosporina se utiliza en el tratamiento de reacciones de rechazo agudo, pero se ha sustituido cada vez más por inmunosupresores más nuevos y menos nefrotóxicos [ 7] .
Los inhibidores de la calcineurina y la azatioprina se han relacionado con neoplasias malignas y cánceres de piel posteriores al trasplante en receptores de trasplantes de órganos. El cáncer de piel no melanoma (NMSC) después del trasplante de riñón es común y puede provocar una morbilidad y mortalidad significativas. Los resultados de varios estudios sugieren que los inhibidores de la calcineurina tienen propiedades oncogénicas relacionadas principalmente con la producción de citoquinas que promueven el crecimiento tumoral, la metástasis y la angiogénesis.
Se ha informado que este medicamento reduce la frecuencia de las células T reguladoras (T-Reg) y después de pasar de una monoterapia con CNI a una monoterapia con micofenolato , se encontró que los pacientes tenían un mayor éxito del injerto y una mayor frecuencia de T-Reg. [8]
Tacrolimus (nombres comerciales Prograf, Astagraf XL, Envarsus XR) es un producto de la bacteria Streptomyces tsukubensis . Es una lactona macrólida y actúa inhibiendo la calcineurina .
El fármaco se utiliza principalmente en trasplantes de hígado y riñón, aunque en algunas clínicas se utiliza en trasplantes de corazón, pulmón y corazón/pulmón. Se une a la inmunofilina FKBP1A , seguido de la unión del complejo a la calcineurina y la inhibición de su actividad fosfatasa . De esta manera, evita que la célula pase de la fase G 0 a la fase G 1 del ciclo celular . Tacrolimus es más potente que la ciclosporina y tiene efectos secundarios menos pronunciados.
Sirolimus (rapamicina, nombre comercial Rapamune) es una lactona macrólido, producida por la bacteria actinomiceto Streptomyces hygroscopicus . Se utiliza para prevenir reacciones de rechazo. Aunque es un análogo estructural del tacrolimus, actúa de manera algo diferente y tiene diferentes efectos secundarios.
A diferencia de la ciclosporina y el tacrolimus, fármacos que afectan la primera fase de la activación de los linfocitos T, el sirolimus afecta la segunda fase, es decir, la transducción de señales y la proliferación clonal de los linfocitos. Se une a FKBP1A como tacrolimus, sin embargo el complejo no inhibe la calcineurina sino otra proteína, mTOR . Por tanto, sirolimus actúa sinérgicamente con ciclosporina y, en combinación con otros inmunosupresores, tiene pocos efectos secundarios. Además, inhibe indirectamente varias quinasas y fosfatasas específicas de los linfocitos T, impidiendo así su transición de la fase G 1 a la S del ciclo celular. De manera similar, Sirolimus previene la diferenciación de células B en células plasmáticas, reduciendo la producción de anticuerpos IgM, IgG e IgA.
También es activo contra tumores dependientes de PI3K/AKT/mTOR.
Everolimus es un análogo de sirolimus y también es un inhibidor de mTOR.
Zotarolimus es un derivado semisintético del sirolimus utilizado en stents liberadores de fármacos .
El IFN-β suprime la producción de citoquinas Th1 y la activación de monocitos. Se utiliza para frenar la progresión de la esclerosis múltiple . El IFN-γ es capaz de desencadenar la apoptosis linfocítica .
El uso prolongado de opioides puede provocar inmunosupresión de la inmunidad tanto innata como adaptativa. [9] Se ha observado una disminución de la proliferación y de la función inmune en los macrófagos, así como en los linfocitos. Se cree que estos efectos están mediados por receptores opioides expresados en la superficie de estas células inmunitarias. [9]
Una proteína de unión al TNF-α (factor de necrosis tumoral alfa) es un anticuerpo monoclonal o un receptor circulante como infliximab (Remicade), etanercept (Enbrel) o adalimumab (Humira) que se une al TNF-α, evitando que induzca la síntesis de IL-1 e IL-6 y la adhesión de moléculas activadoras de linfocitos. Se utilizan en el tratamiento de la artritis reumatoide , la espondilitis anquilosante , la enfermedad de Crohn y la psoriasis .
Estos medicamentos pueden aumentar el riesgo de contraer tuberculosis o inducir la activación de una infección latente. Infliximab y adalimumab tienen advertencias en la etiqueta que indican que los pacientes deben ser evaluados para detectar infección de tuberculosis latente y que se debe iniciar el tratamiento antes de comenzar la terapia con ellos.
El TNF o los efectos del TNF también son suprimidos por varios compuestos naturales, incluida la curcumina (un ingrediente de la cúrcuma ) y las catequinas (en el té verde ).
El ácido micofenólico actúa como un inhibidor no competitivo, selectivo y reversible de la inosina-5′-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), que es una enzima clave en la síntesis de novo de nucleótidos de guanosina . A diferencia de otros tipos de células humanas, los linfocitos B y T dependen en gran medida de este proceso. El micofenolato de mofetilo se utiliza en combinación con ciclosporina o tacrolimus en pacientes trasplantados.
Fingolimod es un inmunosupresor sintético. Aumenta la expresión o cambia la función de determinadas moléculas de adhesión ( integrina α4/β7 ) en los linfocitos, por lo que se acumulan en el tejido linfático (ganglios linfáticos) y disminuye su número en la circulación. En este aspecto se diferencia de todos los demás inmunosupresores conocidos.
Se ha informado que la miriocina es de 10 a 100 veces más potente que la ciclosporina .
Los fármacos inmunosupresores se utilizan en la terapia inmunosupresora para:
Un efecto secundario común de muchos fármacos inmunosupresores es la inmunodeficiencia , porque la mayoría de ellos actúan de forma no selectiva, lo que resulta en una mayor susceptibilidad a las infecciones , una disminución de la inmunovigilancia del cáncer y una disminución de la capacidad de producir anticuerpos después de la vacunación . [10] [11] Sin embargo, el estado de vacunación de los pacientes que toman medicamentos inmunosupresores para enfermedades crónicas como la artritis reumatoide o la enfermedad inflamatoria intestinal debe investigarse antes de comenzar cualquier tratamiento, y los pacientes deben eventualmente vacunarse contra las enfermedades prevenibles por vacunación . [12] Algunos estudios mostraron una baja tasa de vacunación contra algunas enfermedades prevenibles por vacunación entre pacientes que toman medicamentos inmunosupresores, a pesar de una actitud generalmente positiva hacia las vacunas. [13]
También hay otros efectos secundarios, como hipertensión , dislipidemia , hiperglucemia , úlceras pépticas , lipodistrofia , cara de luna , daño hepático y renal . Los fármacos inmunosupresores también interactúan con otros medicamentos y afectan su metabolismo y acción. Los agentes inmunosupresores reales o sospechados pueden evaluarse en términos de sus efectos sobre subpoblaciones de linfocitos en tejidos mediante inmunohistoquímica . [14]