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endotelina

Las endotelinas son péptidos con receptores y efectos en muchos órganos del cuerpo. [1] [2] [3] La endotelina contrae los vasos sanguíneos y eleva la presión arterial. Las endotelinas normalmente se mantienen en equilibrio mediante otros mecanismos, pero cuando se sobreexpresan , contribuyen a la presión arterial alta ( hipertensión ), enfermedades cardíacas y potencialmente otras enfermedades. [1] [4]

Las endotelinas son péptidos vasoconstrictores de 21 aminoácidos producidos principalmente en el endotelio y que tienen un papel clave en la homeostasis vascular . Las endotelinas están implicadas en enfermedades vasculares de varios sistemas de órganos, incluidos el corazón, los pulmones, los riñones y el cerebro. [5] [6] A partir de 2018, las endotelinas siguen siendo objeto de una extensa investigación básica y clínica para definir sus funciones en varios sistemas de órganos. [1] [7] [8] [9]

Etimología

Las endotelinas derivaron el nombre de su aislamiento en células endoteliales cultivadas . [1] [10]

Isoformas

Hay tres isoformas del péptido (identificadas como ET-1, 2, 3), cada una codificada por un gen separado, con diferentes regiones de expresión y unión a al menos cuatro receptores de endotelina conocidos , ETA , ET B1 , ET B2 y ETC .​ [1] [11]

Los genes humanos para la endotelina-1 (ET-1), endotelina-2 (ET-2) y endotelina-3 (ET-3) se encuentran en los cromosomas 6, 1 y 20, respectivamente. [2]

Mecanismo de acción y función.

La endotelina funciona mediante la activación de dos receptores acoplados a proteína G , el receptor de endotelina A y el receptor de endotelina B (ETA y ETB, respectivamente). [2] Estos dos subtipos de receptor de endotelina se distinguen en el laboratorio por el orden de su afinidad por los tres péptidos de endotelina: el receptor ETA es selectivo para ET-1, mientras que el receptor ETB tiene la misma afinidad por los tres péptidos ET. [2] Los dos tipos de receptores ET se distribuyen en diversas células y órganos , pero con diferentes niveles de expresión y actividad, lo que indica un sistema ET de múltiples órganos. [2] La mayoría de los receptores de endotelina en la corteza cerebral humana (~90%) son del subtipo ETB. [12]

La endotelina-1 es la sustancia química endógena más poderosa que afecta el tono vascular en todos los sistemas de órganos. [2] [13] La secreción de endotelina-1 del endotelio vascular indica vasoconstricción e influye en el crecimiento y la supervivencia celular local. [13] ET-1 ha sido implicada en el desarrollo y progresión de varias enfermedades cardiovasculares , como la aterosclerosis y la hipertensión . [13] La endotelina también desempeña funciones en la mitogénesis , la supervivencia celular, la angiogénesis , el crecimiento óseo, la función de los nociceptores y los mecanismos de aparición del cáncer. [2] Clínicamente, los fármacos anti-ET se utilizan para tratar la hipertensión arterial pulmonar . [2] [13]

La endotelina-2 se diferencia de la endotelina-1 en dos aminoácidos y, a veces, tiene la misma afinidad que la endotelina-1 por los receptores ETA y ETB. Los estudios han demostrado que la endotelina-2 desempeña un papel importante en la fisiología ovárica y podría afectar la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca, la inmunología y el cáncer. [12]

Efectos fisiológicos

Las endotelinas son los vasoconstrictores más potentes que se conocen. [1] [14] La sobreproducción de endotelina en los pulmones puede causar hipertensión pulmonar , que fue tratable en investigaciones preliminares con bosentan , sitaxentan o ambrisentan . [1]

Las endotelinas participan en la función cardiovascular, la homeostasis de líquidos y electrolitos y los mecanismos neuronales en diversos tipos de células. [1] Los receptores de endotelina están presentes en los tres lóbulos pituitarios [15] que muestran una mayor actividad metabólica cuando se exponen a ET-1 en la sangre o el sistema ventricular. [dieciséis]

ET-1 contribuye a la disfunción vascular asociada con enfermedades cardiovasculares, particularmente aterosclerosis e hipertensión . [17] El receptor ET A para ET-1 se localiza principalmente en las células del músculo liso vascular, mediando la vasoconstricción, mientras que el receptor ET B para ET-1 se localiza principalmente en las células endoteliales, causando vasodilatación debido a la liberación de óxido nítrico . [17]

La unión de las plaquetas al receptor de células endoteliales LOX-1 provoca una liberación de endotelina, que induce disfunción endotelial . [18]

Significación clínica

La distribución ubicua de los péptidos y receptores de endotelina implica la participación en una amplia variedad de procesos fisiológicos y patológicos entre diferentes sistemas de órganos . [1] Entre las numerosas enfermedades que pueden ocurrir debido a la desregulación de la endotelina se encuentran:

En la resistencia a la insulina, los niveles altos de insulina en sangre dan como resultado una mayor producción y actividad de ET-1, que promueve la vasoconstricción y eleva la presión arterial . [22]

La ET-1 altera la absorción de glucosa en los músculos esqueléticos de sujetos resistentes a la insulina, empeorando así la resistencia a la insulina . [23]

En una investigación preliminar, se demostró que la inyección de endotelina-1 en un ventrículo cerebral lateral estimula potentemente el metabolismo de la glucosa en circuitos interconectados específicos del cerebro e induce convulsiones , lo que indica su potencial para diversos efectos neuronales en afecciones como la epilepsia . [24] Existen receptores para la endotelina-1 en las neuronas del cerebro , lo que indica un papel potencial en las funciones neuronales. [2]

Antagonistas

Los primeros antagonistas descubiertos para ETA fueron BQ123 y para ET B , BQ788 . [10] Un antagonista selectivo de ET A , ambrisentan , fue aprobado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar en 2007, seguido de un antagonista más selectivo de ET A , sitaxentan , que luego fue retirado debido a efectos potencialmente letales en el hígado. [1] Bosentan fue un precursor de macitentan , que fue aprobado en 2013. [1]

Referencias

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  2. ^ abcdefghijkl Kawanabe Y, Nauli SM (enero de 2011). "Endotelina". Ciencias de la vida celulares y moleculares . 68 (2): 195-203. doi :10.1007/s00018-010-0518-0. PMC 3141212 . PMID  20848158. 
  3. ^ Kedzierski RM, Yanagisawa M (2001). "Sistema de endotelina: el arma de doble filo en la salud y la enfermedad". Revista Anual de Farmacología y Toxicología . 41 : 851–76. doi :10.1146/annurev.pharmtox.41.1.851. PMID  11264479.
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