Las células estromales , o células estromales mesenquimales, son células diferenciadoras que se encuentran en abundancia dentro de la médula ósea, pero también se pueden ver en todo el cuerpo. Las células estromales pueden convertirse en células del tejido conectivo de cualquier órgano , por ejemplo, en la mucosa uterina ( endometrio ), la próstata , la médula ósea , los ganglios linfáticos y el ovario . Son células que apoyan la función de las células parenquimatosas de ese órgano. Las células estromales más comunes incluyen fibroblastos y pericitos . El término estromal proviene del latín stromat- , "cubierta del lecho", y del griego antiguo στρῶμα , strôma , "lecho".
Las células del estroma son una parte importante de la respuesta inmunitaria del cuerpo y modulan la inflamación a través de múltiples vías. También ayudan en la diferenciación de las células hematopoyéticas y en la formación de los elementos sanguíneos necesarios. Se sabe que la interacción entre las células del estroma y las células tumorales desempeña un papel importante en el crecimiento y la progresión del cáncer . [1] Además, al regular las redes locales de citocinas (p. ej., M-CSF , [2] LIF [3] ), se ha descrito que las células del estroma de la médula ósea participan en la hematopoyesis humana y en los procesos inflamatorios.
Las células del estroma (en la capa de la dermis) adyacentes a la epidermis (la capa superior de la piel) liberan factores de crecimiento que promueven la división celular . Esto permite que la epidermis se regenere desde abajo mientras que la capa superior de células de la epidermis se "desprende" constantemente del cuerpo. Además, las células del estroma desempeñan un papel en las respuestas inflamatorias y controlan la cantidad de células que se acumulan en una región inflamada del tejido. [4]
Definir una célula estromal es importante porque fue una fuente de dificultad en el pasado. Sin una definición fuerte, los estudios no podrían cruzarse o ganar conocimiento entre sí porque una célula estromal no estaba bien definida y tenía una plétora de nombres. Una célula estromal actualmente se conoce más específicamente como célula estromal mesenquimal (MSC). No es hematopoyética, multipotente y autorreplicante. [5] Estos factores la convierten en una herramienta eficaz en posibles terapias celulares y reparación de tejidos . Ser una célula mesenquimal indica una capacidad de convertirse en varios otros tipos de células y tejidos como tejido conectivo , vasos sanguíneos y tejido linfático . [ 5] Algunas células estromales pueden considerarse células madre , pero no todas, por lo tanto, no pueden denominarse ampliamente células madre. Todas las MSC tienen la capacidad de adherirse al plástico y replicarse por sí mismas. Los criterios mínimos para definir las MSC incluyen además un conjunto específico de marcadores de superficie celular . Las células deben expresar CD73, CD90 y CD105 y deben ser negativas para CD14 o CD11b, CD34, CD45, CD79 alfa o CD19 y HLA-DR. [6] Los niveles bajos de antígeno leucocitario humano (HLA-DR) hacen que las MSC sean hipoinmunogénicas. [7] Las MSC tienen capacidad de diferenciación trilinaje donde pueden adaptarse en osteoblastos , condrocitos y adipocitos . [5] También pueden mostrar respuestas antiinflamatorias y proinflamatorias, lo que les permite ayudar con una amplia gama de trastornos inmunes y enfermedades inflamatorias .
Es bien sabido que las células del estroma surgen y se almacenan en la médula ósea hasta la maduración y la diferenciación . Se encuentran en el estroma y ayudan a las células hematopoyéticas a formar los elementos de la sangre. [8] Si bien la mayoría se encuentra en la médula ósea, los científicos ahora saben que las células del estroma también se pueden encontrar en una variedad de tejidos diferentes. Estos pueden incluir tejido adiposo , endometrio , líquido sinovial , tejido dental, membrana y líquido amniótico, así como la placenta . Las células del estroma de alta calidad se encuentran en la placenta, debido a su corta edad. [8] Las MSC pierden función con la edad, y las MSC envejecidas son menos eficaces en la terapia.
Durante los procesos normales de cicatrización de heridas, las células estromales locales se transforman en estroma reactivo después de alterar su fenotipo. Sin embargo, bajo ciertas condiciones, las células tumorales pueden convertir estas células estromales reactivas aún más y hacer que se transformen en células estromales asociadas a tumores (TASC). [9] En comparación con las células estromales no reactivas, las TASC secretan mayores niveles de proteínas y metaloproteinasas de matriz (MMP). Estas proteínas incluyen la proteína activadora de fibroblastos y la actina de músculo liso alfa. Además, las TASC secretan muchos factores pro-tumorigénicos como el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), el factor-1 alfa derivado del estroma, IL-6, IL-8, tenascina-C y otros. Se sabe que estos factores reclutan células tumorales y pro-tumorigénicas adicionales. La comunicación cruzada entre el estroma del huésped y las células tumorales es esencial para el crecimiento y la progresión del tumor. La producción del estroma tumoral exhibe cualidades similares a la reparación normal de heridas, como la formación de nuevos vasos sanguíneos, la infiltración de células inmunes y fibroblastos y una remodelación considerable de la matriz extracelular.
Además, el reclutamiento de células estromales hospedadoras normales locales, como las células estromales mesenquimales de la médula ósea, las células endoteliales y los adipocitos, ayuda a crear una composición notablemente heterogénea. [9] Además, estas células secretan una gran cantidad de factores que ayudan a regular el desarrollo tumoral. Se han identificado objetivos potenciales para el reclutamiento de células estromales asociadas a tumores en los siguientes tejidos hospedadores: médula ósea, tejido conectivo, tejido adiposo y vasos sanguíneos. Además, la evidencia sugiere que el estroma asociado a tumores es un prerrequisito para la metástasis y la invasión de células tumorales. Se sabe que estos surgen de al menos seis orígenes diferentes: células inmunes, macrófagos, adipocitos, fibroblastos, pericitos y células estromales mesenquimales de la médula ósea. [9] Además, el estroma tumoral está compuesto principalmente por la membrana basal, fibroblastos, matriz extracelular, células inmunes y vasos sanguíneos. Por lo general, la mayoría de las células hospedadoras en el estroma se caracterizan por capacidades supresoras de tumores. Sin embargo, durante la malignidad, el estroma sufrirá alteraciones que, en consecuencia, incitarán el crecimiento, la invasión y la metástasis. Estos cambios incluyen la formación de fibroblastos asociados a carcinoma (CAF), que comprenden una porción importante del estroma tisular reactivo y desempeñan un papel fundamental en la regulación de la progresión tumoral. [10]
Ciertos tipos de cáncer de piel ( carcinomas de células basales ) no pueden propagarse por todo el cuerpo porque las células cancerosas necesitan células estromales cercanas para continuar su división. La pérdida de estos factores de crecimiento estromales cuando el cáncer se propaga por todo el cuerpo impide que el cáncer invada otros órganos.
El estroma está formado por células no malignas, pero puede proporcionar una matriz extracelular en la que pueden crecer las células tumorales. Las células del estroma también pueden limitar la proliferación de células T a través de la producción de óxido nítrico, lo que dificulta la capacidad inmunitaria. [11]
Una propiedad importante de las células madre mesenquimales es su capacidad para suprimir una respuesta inmunitaria excesiva. Las células T , las células B , las células dendríticas , los macrófagos y las células asesinas naturales pueden verse sobreestimuladas durante una respuesta inmunitaria en curso, pero las células del estroma ayudan a mantener el equilibrio y a garantizar que el cuerpo pueda curarse adecuadamente sin una cantidad excesiva de inflamación. Por lo tanto, también ayudan a prevenir la autoinmunidad.
Las MSC pueden afectar a las células del sistema inmunitario adaptativo, así como a las células del sistema inmunitario innato. Por ejemplo, pueden inhibir la proliferación y la actividad de las células T [12]. Cuando hay un alto nivel de MSC durante una respuesta inmunitaria, se atrofia la generación de más células B. Las células B que aún se pueden producir se ven afectadas por la disminución de la producción de anticuerpos y el comportamiento quimiotáctico . [7] Las células dendríticas en presencia de MSC son inmaduras e indiferenciadas, lo que provoca un deterioro de la función para recurrir a las células T y cerrar la brecha entre las respuestas inmunitarias innata y adaptativa . [13] En cambio, estas células dendríticas liberan citocinas para regular el crecimiento y la actividad de otras células del sistema inmunitario, así como de las células sanguíneas. [14] Además, las MSC pueden polarizar los macrófagos hacia un fenotipo M2 más inmunosupresor. [15] Los mecanismos a través de los cuales las MSC afectan a las células del sistema inmunitario pueden depender del contacto o estar mediados por sustancias secretadas. Un ejemplo de un mecanismo dependiente del contacto es la expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1), a través del cual las MSC pueden suprimir las células T. [16] [17] Las sustancias secretadas que liberan las MSC y que estimulan la respuesta inflamatoria incluyen, por ejemplo, óxido nítrico (NO), indolamina 2,3-dioxigenasa (IDO), prostaglandina E2 (PGE2), ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y muchas más. [5] Las citocinas inflamatorias como el IFN-gamma pueden estimular la expresión de estos mediadores inmunorreguladores como la IDO. La IDO cataliza la conversión de triptófano en quinurenina inhibiendo la proliferación y actividad de las células T por agotamiento de triptófano y por supresión mediada por quinurenina. [5]
Las células del estroma se observan con mayor frecuencia por su respuesta hipoinmunogénica, pero en realidad son inmunomoduladoras no específicas. Las MSC pueden cambiar entre antiinflamatorias y proinflamatorias según sus niveles de IFN-gamma, TNF-alfa y + IL-6 o - IL-6 . [18] Los patógenos son reconocidos inicialmente por los receptores tipo Toll (TLR). Esto desencadena mediadores inflamatorios y activa MSC proinflamatorias o antiinflamatorias. [19] Si IFN-gamma y TNF-alfa están presentes en niveles altos, las MSC estimularán una respuesta antiinflamatoria activando CD4 , CD25 , FoxP3 y células Treg en lugar de células T citotóxicas. Sin embargo, si los niveles de IFN-gamma y TNF-alfa son bajos, las MSC producen niveles bajos de IDO y, por lo tanto, pueden activar las células T normalmente y se produce el proceso de inflamación. [18] Las MSC con +IL-6 en presencia de monocitos inducen macrófagos M2 y CCL-18 que inhiben la activación de las células T. Sin embargo, las MSC con -IL-6 en presencia de monocitos inducen macrófagos M1 y pueden activar células T y producir altos niveles de IFN-gamma y TNF-alfa que regulan la inflamación a través del mecanismo mencionado anteriormente. [18]
Antes de la diferenciación, la mayoría de las MSC se encuentran en la médula ósea, que es donde también se forman los linfocitos y otros elementos sanguíneos. Las células del estroma desempeñan un papel importante en la distinción de las células hematopoyéticas (células que pueden diferenciarse en otras células sanguíneas). [20] Las MSC actúan como soporte físico para la diferenciación de las células hematopoyéticas junto con la matriz extracelular . Las células del estroma también proporcionan nutrientes y factores de crecimiento para que la célula hematopoyética continúe desarrollándose. Por último, las MSC expresan moléculas de adhesión que influyen en la diferenciación de las células hematopoyéticas. [20] El cuerpo le dice a las MSC qué elementos sanguíneos se necesitan y transmite esas moléculas de adhesión a la célula que se está diferenciando. [21]
Las MSC tienen el potencial de ser utilizadas en intervenciones de múltiples enfermedades. Una característica importante de las MSC es que pueden pasar prácticamente desapercibidas para el sistema inmunológico. Las células del estroma poseen serina proteasas que son un inhibidor de la respuesta inmune. Tampoco tienen receptores relacionados con el sistema inmunológico o no están en concentraciones lo suficientemente altas como para admitir una respuesta. [22] Esto es útil para el futuro de las terapias celulares con MSC porque habrá pocos o ningún efecto negativo de una posible respuesta inmune. Hay investigaciones prometedoras en los campos de los trastornos autoinmunes como la esclerosis múltiple y la artritis reumatoide , así como la cicatrización de heridas, la EPOC e incluso el síndrome de dificultad respiratoria aguda [23] (un efecto de la COVID-19 ). Las células del estroma tienen la capacidad única de crear un entorno inmunomodulado para responder mejor a partículas extrañas y conocidas. [24] La razón por la que se detuvo el uso de MSC es la falta de conocimiento de las células in vivo . La mayoría de las investigaciones de estas células se han realizado en entornos de laboratorio controlados que a veces pueden alterar los efectos observados. [25] Sin embargo, el potencial de la terapia celular en la reparación de tejidos, la modulación inmunológica y la distribución de agentes antitumorales es prometedor. [25]
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