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CAMINO

En el campo de la biología celular , el ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF (TRAIL) , es una proteína que funciona como un ligando que induce el proceso de muerte celular llamado apoptosis . [5] [6]

TRAIL es una citocina producida y secretada por la mayoría de las células de los tejidos normales. Provoca apoptosis principalmente en las células tumorales , [7] al unirse a ciertos receptores de muerte . TRAIL y sus receptores se han utilizado como objetivos de varias terapias contra el cáncer desde mediados de la década de 1990, como Mapatumumab . Sin embargo, a partir de 2013, estos no han demostrado un beneficio significativo en la supervivencia. [8] TRAIL también se ha implicado como un factor patogénico o protector en varias enfermedades pulmonares, en particular la hipertensión arterial pulmonar . [9]

TRAIL también ha sido designado CD253 ( grupo de diferenciación 253) y TNFSF10 ( superfamilia del factor de necrosis tumoral (ligando), miembro 10). [7]

Gene

En los humanos, el gen que codifica TRAIL se encuentra en el cromosoma 3q26 , que no está cerca de otros miembros de la familia TNF. [5] La estructura genómica del gen TRAIL abarca aproximadamente 20 kb y está compuesta por cinco segmentos exónicos de 222, 138, 42, 106 y 1245 nucleótidos y cuatro intrones de aproximadamente 8,2, 3,2, 2,3 y 2,3 kb.

El gen TRAIL carece de las cajas TATA y CAAT y la región promotora contiene elementos de respuesta putativos para los factores de transcripción GATA , AP-1, C/EBP, SP-1, OCT-1 , AP3, PEA3, CF-1 e ISRE. [ cita requerida ]

El gen TRAIL como diana farmacológica

Se investigó TIC10 (que provoca la expresión de TRAIL) en ratones con varios tipos de tumores. [8]

La pequeña molécula ONC201 provoca la expresión de TRAIL, que destruye algunas células cancerosas. [10]

Estructura

TRAIL muestra homología con otros miembros de la superfamilia del factor de necrosis tumoral . Está compuesto por 281 aminoácidos y tiene características de una proteína transmembrana de tipo II . El dominio citoplasmático N-terminal no se conserva entre los miembros de la familia, sin embargo, el dominio extracelular C-terminal se conserva y se puede escindir proteolíticamente de la superficie celular. TRAIL forma un homotrímero que se une a tres moléculas receptoras.

Función

TRAIL se une a los receptores de muerte DR4 (TRAIL-RI) y DR5 (TRAIL-RII). El proceso de apoptosis depende de la caspasa-8 . La caspasa-8 activa las caspasas efectoras posteriores, incluidas las procaspasas-3, -6 y -7, lo que lleva a la activación de quinasas específicas. [11] TRAIL también se une a los receptores DcR1 y DcR2, que no contienen un dominio citoplasmático (DcR1) o contienen un dominio de muerte truncado (DcR2). DcR1 funciona como un receptor señuelo neutralizador de TRAIL. El dominio citoplasmático de DcR2 es funcional y activa NFkappaB . En las células que expresan DcR2, la unión de TRAIL activa NFkappaB , lo que lleva a la transcripción de genes que se sabe que antagonizan la vía de señalización de la muerte y/o promueven la inflamación. La aplicación de ligandos diseñados que tienen afinidad variable por diferentes receptores de muerte (DR4 y DR5) y señuelo (DCR1 y DCR2) puede permitir la focalización selectiva de células cancerosas mediante el control de la activación de las vías de muerte celular de tipo 1/tipo 2 y las fluctuaciones de células individuales. Recientemente se han sintetizado in vitro híbridos de complejo de iridio luminiscente-péptido, que imitan a TRAIL . Estos imitadores artificiales de TRAIL se unen a DR4/DR5 en células cancerosas e inducen la muerte celular a través de apoptosis y necrosis, lo que los convierte en un candidato potencial para el desarrollo de fármacos contra el cáncer. [12] [13]

Los receptores TRAIL como diana farmacológica

En los ensayos clínicos, solo una pequeña proporción de pacientes con cáncer respondió a varios medicamentos dirigidos a los receptores de muerte de TRAIL. Muchas líneas celulares cancerosas desarrollan resistencia a TRAIL y limitan la eficacia de las terapias basadas en TRAIL. [14]

Interacciones

Se ha demostrado que TRAIL interactúa con TNFRSF10B . [15] [16] [17]

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000121858 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000039304 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ ab Wiley SR, Schooley K, Smolak PJ, Din WS, Huang CP, Nicholl JK, Sutherland GR , Smith TD, Rauch C, Smith CA (diciembre de 1995). "Identificación y caracterización de un nuevo miembro de la familia TNF que induce apoptosis". Inmunidad . 3 (6): 673–82. doi : 10.1016/1074-7613(95)90057-8 . PMID  8777713.
  6. ^ Pitti RM, Marsters SA, Ruppert S, Donahue CJ, Moore A, Ashkenazi A (mayo de 1996). "Inducción de apoptosis por el ligando Apo-2, un nuevo miembro de la familia de citocinas del factor de necrosis tumoral". The Journal of Biological Chemistry . 271 (22): 12687–90. doi : 10.1074/jbc.271.22.12687 . PMID  8663110.
  7. ^ ab "TNFSF10". Gen NCBI .
  8. ^ ab Cormier Z (febrero de 2013). "Un fármaco de molécula pequeña lleva a las células cancerosas al suicidio". Nature . 494 . doi :10.1038/nature.2013.12385. S2CID  76236123.
  9. ^ Braithwaite AT, Marriott HM, Lawrie A (2018). "Roles divergentes de TRAIL en enfermedades pulmonares". Frontiers in Medicine . 5 : 212. doi : 10.3389/fmed.2018.00212 . PMC 6072839 . PMID  30101145. 
  10. ^ ONC201: Tumores sometidos a estrés hasta la muerte. Febrero de 2016
  11. ^ Song JJ, Lee YJ (mayo de 2008). "La escisión diferencial de Mst1 por la caspasa-7/-3 es responsable de la activación inducida por TRAIL de la superfamilia MAPK". Señalización celular . 20 (5): 892–906. doi :10.1016/j.cellsig.2008.01.001. PMC 2483832 . PMID  18276109. 
  12. ^ Masum AA, Yokoi K, Hisamatsu Y, Naito K, Shashni B, Aoki S (septiembre de 2018). "Diseño y síntesis de un híbrido luminiscente de complejo de iridio y péptido (IPH) que detecta células cancerosas e induce su apoptosis". Química bioorgánica y medicinal . 26 (17): 4804–4816. doi :10.1016/j.bmc.2018.08.016. PMID  30177492. S2CID  52149418.
  13. ^ Masum AA, Hisamatsu Y, Yokoi K, Aoki S (1 de agosto de 2018). "Híbridos de péptidos y complejos de iridio luminiscentes (IPH) para la terapia del cáncer: diseño y síntesis de IPH para la detección de células cancerosas y la inducción de su muerte celular de tipo necrótico". Química bioinorgánica y aplicaciones . 2018 : 7578965. doi : 10.1155/2018/7578965 . PMC 6092981. PMID  30154833 . 
  14. ^ Dimberg LY, Anderson CK, Camidge R, Behbakht K, Thorburn A, Ford HL (marzo de 2013). "¿En el CAMINO hacia una terapia exitosa contra el cáncer? Predicción y lucha contra la resistencia a las terapias basadas en TRAIL". Oncogene . 32 (11): 1341–50. doi :10.1038/onc.2012.164. PMC 4502956 . PMID  22580613. 
  15. ^ Kaptein A, Jansen M, Dilaver G, Kitson J, Dash L, Wang E, Owen MJ, Bodmer JL, Tschopp J, Farrow SN (noviembre de 2000). "Estudios sobre la interacción entre TWEAK y el receptor de muerte WSL-1/TRAMP (DR3)". FEBS Letters . 485 (2–3): 135–41. doi : 10.1016/S0014-5793(00)02219-5 . PMID  11094155. S2CID  38403545.
  16. ^ Walczak H, Degli-Esposti MA, Johnson RS, Smolak PJ, Waugh JY, Boiani N, Timour MS, Gerhart MJ, Schooley KA, Smith CA, Goodwin RG, Rauch CT (septiembre de 1997). "TRAIL-R2: un nuevo receptor mediador de apoptosis para TRAIL". The EMBO Journal . 16 (17): 5386–97. doi :10.1093/emboj/16.17.5386. PMC 1170170 . PMID  9311998. 
  17. ^ Hymowitz SG, Christinger HW, Fuh G, Ultsch M, O'Connell M, Kelley RF, Ashkenazi A, de Vos AM (octubre de 1999). "Desencadenamiento de la muerte celular: la estructura cristalina de Apo2L/TRAIL en un complejo con el receptor de muerte 5". Molecular Cell . 4 (4): 563–71. doi : 10.1016/S1097-2765(00)80207-5 . PMID  10549288.

Lectura adicional

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