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Factor de crecimiento de fibroblastos 8

El factor de crecimiento de fibroblastos 8 (FGF-8) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen FGF8 . [5] [6]

Función

La proteína codificada por este gen es miembro de la familia del factor de crecimiento de fibroblastos (FGF). Los miembros de la familia FGF poseen amplias actividades mitogénicas y de supervivencia celular, y están involucrados en una variedad de procesos biológicos, incluyendo el desarrollo embrionario, el crecimiento celular, la morfogénesis , la reparación de tejidos, el crecimiento tumoral y la invasión. [6]

El FGF-8 es importante y necesario para establecer y mantener la frontera mesencéfalo/rombencéfalo (o frontera mesencéfalo / metencéfalo ) que desempeña el papel vital de "organizador" en el desarrollo, como el " organizador de Spemann " del embrión gastrulante . El FGF-8 se expresa en la región donde Otx2 y Gbx2 se inhiben mutuamente y su expresión se mantiene mediante esta interacción. Una vez expresado, el FGF-8 induce otros factores de transcripción para formar bucles de regulación cruzada entre células, por lo que se establece la frontera. A través del desarrollo, el FGF-8 regula el crecimiento y la diferenciación de las células progenitoras en esta región para producir la estructura definitiva del mesencéfalo y el rombencéfalo . [7] El experimento de Crossely demuestra que el FGF-8 es suficiente para inducir la reestructuración de la estructura del mesencéfalo y el rombencéfalo. [8]

En el desarrollo del prosencéfalo , los centros de patrones corticales son los límites o polos del primordio cortical, donde se expresan múltiples genes BMP y WNT . Además, en el polo anterior varias familias de FGF, incluyendo Fgf3 , 8, 17 y 18, se superponen en la expresión. [9] La similitud en la expresión génica cortical en mutantes Emx2 y ratones en los que se aumenta la fuente anterior de FGF8 sugiere que FGF8 controla la expresión graduada (anterior baja, posterior alta) de Emx2 en el primordio cortical. Emx2 es uno de los determinantes moleculares del protomapa que demuestra estar estrechamente interactuado con Pax6 . Emx2 y Pax6 se expresan en gradientes opuestos a lo largo del eje A/P del primordio cortical y cooperan para establecer el patrón de área. Fgf8 y Emx2 se antagonizan entre sí para crear el mapa de desarrollo. FGF-8 promueve el desarrollo de la parte anterior y suprime el destino posterior, mientras que Emx2 hace lo contrario. Además, las manipulaciones de FGF8 sugieren que FGF8 controla la expresión cortical graduada de COUP-TF1. [10] Además, la nitidez de los límites de expresión de COUPTF1 y COUP-TF2 sería la esperada de genes involucrados en la especificación de límites. Por lo tanto, la interacción entre ellos regula el eje A/P del primordio cortical y dirige el mapa de desarrollo del área cortical .

La señalización de FGF8 desde la cresta ectodérmica apical (AER), que bordea el extremo distal del esbozo de la extremidad, [11] es necesaria para la formación de extremidades normales. En ausencia de FGF8, los esbozos de las extremidades pueden reducirse en tamaño, puede producirse hipoplasia o aplasia de huesos o dedos dentro de los tres segmentos de la extremidad, así como retrasos en las expresiones posteriores de otros genes (Shh o FGF4). FGF8 también es responsable de la proliferación y supervivencia celular. La pérdida de función o la disminución de la expresión podría resultar en la malformación o ausencia de componentes esenciales de las extremidades. Los estudios han demostrado que las extremidades anteriores tienden a verse más afectadas por la pérdida de la señalización de FGF8 que las extremidades posteriores [11] y la pérdida tiende a afectar a los componentes proximales más fuertemente que a los componentes distales. [12] FGF8 no solo ayuda en la formación del esbozo de la extremidad y los componentes esqueléticos de la extremidad, sino que también afecta a los tendones dentro de la extremidad cerca de las porciones más cercanas a las extremidades musculares. [13] Este polipéptido difusible es responsable de inducir el brote de la extremidad, y luego inducir y mantener la expresión de Sonic Hedgehog en el brote de la extremidad establecido, promoviendo el crecimiento de la extremidad. La evidencia de esto proviene de un estudio realizado por Crossley y sus colegas, en el que se utilizaron quirúrgicamente perlas empapadas en FGF8 para reemplazar las áreas de AER con las perlas. [14] Estos estudios mostraron que las extremidades ectópicas formaban extremidades completamente funcionales o mayormente funcionales cerca de las extremidades o áreas de extremidades normales. También se ha registrado que FGF8 regula la formación de la estructura craneofacial, incluidos los dientes, el paladar, la mandíbula y las glándulas salivales. [15] La disminución de la expresión puede resultar en la ausencia de molares, imposibilidad de cerrar el paladar o disminución del tamaño de la mandíbula.

Se ha documentado que el FGF8 desempeña un papel en las enfermedades bucodentales y maxilofaciales y la focalización del gen CRISPR-cas9 en el FGF8 puede ser clave en el tratamiento de estas enfermedades. El análisis de genes de todo el genoma del labio leporino y/o paladar hendido (LHP) muestra una mutación sin sentido D73H en el gen FGF8 [15] que reduce la afinidad de unión del FGF8. La pérdida de Tbx1 y Tfap2 puede provocar proliferación y apoptosis en las células del paladar, lo que aumenta el riesgo de LHP. La sobreexpresión de FGF8 debido a la mala regulación del gen de procesamiento Gli puede provocar cliliopatías. La agnatia, una malformación de la mandíbula, es a menudo una afección letal que proviene de la ausencia de reguladores BMP4 (noggin y chordin), lo que resulta en altos niveles de señalización BMP4, lo que a su vez reduce drásticamente la señalización FGF8, aumentando la muerte celular durante el crecimiento mandibular. [15] Por último, la capacidad del FGF8 para regular la proliferación celular ha suscitado interés por sus efectos sobre tumores o carcinomas de células escamosas. Actualmente se están estudiando métodos de selección de genes CRISPR-cas9 para determinar si son la clave para resolver las mutaciones del FGF8 asociadas a enfermedades bucales.

Importancia clínica

Se sabe que esta proteína es un factor que apoya el crecimiento independiente de los andrógenos y del anclaje de las células tumorales mamarias. Se ha demostrado que la sobreexpresión de este gen aumenta el crecimiento tumoral y la angiogénesis . Se pensaba que la expresión adulta de este gen estaba restringida a los testículos y los ovarios, pero se ha descrito en varios sistemas orgánicos. [16] El patrón temporal y espacial de la expresión de este gen sugiere su función como factor epitelial embrionario. Los estudios de los homólogos del ratón y del pollo revelan funciones en el desarrollo del mesencéfalo y de las extremidades, la organogénesis , la gastrulación del embrión y la determinación del eje izquierda-derecha. El empalme alternativo de este gen da como resultado cuatro variantes de transcripción. [6]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSG00000107831 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000025219 – Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia PubMed de ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU . .
  5. ^ White RA, Dowler LL, Angeloni SV, Pasztor LM, MacArthur CA (noviembre de 1995). "Asignación de FGF8 al cromosoma humano 10q25-q26: las mutaciones en FGF8 pueden ser responsables de algunos tipos de acrocefalosindactilia ligados a esta región". Genomics . 30 (1): 109–11. doi :10.1006/geno.1995.0020. PMID  8595889.
  6. ^ abc "Entrez Gene: factor de crecimiento de fibroblastos FGF8 8 (inducido por andrógenos)".
  7. ^ Harris WA, Sanes DH, Reh TA (2011). Desarrollo del Sistema Nervioso, Tercera Edición . Boston: Prensa académica. págs. 33–34. ISBN 978-0-12-374539-2.
  8. ^ Crossley PH, Martin GR (febrero de 1995). "El gen Fgf8 del ratón codifica una familia de polipéptidos y se expresa en regiones que dirigen el crecimiento y la formación de patrones en el embrión en desarrollo". Desarrollo . 121 (2): 439–51. doi :10.1242/dev.121.2.439. PMID  7768185.
  9. ^ Grove EA, Fukuchi-Shimogori T (2003). "Generación del mapa del área cortical cerebral". Revisión anual de neurociencia . 26 : 355–80. doi :10.1146/annurev.neuro.26.041002.131137. PMID  14527269.
  10. ^ Rebsam A, Seif I, Gaspar P (octubre de 2002). "Refinamiento de los árboles talamocorticales y aparición de dominios de barril en la corteza somatosensorial primaria: un estudio de ratones normales y deficientes en monoaminooxidasa a". The Journal of Neuroscience . 22 (19): 8541–52. doi : 10.1523/JNEUROSCI.22-19-08541.2002 . PMC 6757778 . PMID  12351728. 
  11. ^ ab Lewandoski M, Sun X, Martin GR (diciembre de 2000). "La señalización de Fgf8 desde el AER es esencial para el desarrollo normal de las extremidades". Nature Genetics . 26 (4): 460–3. doi :10.1038/82609. PMID  11101846. S2CID  28105181.
  12. ^ Moon AM, Capecchi MR (diciembre de 2000). "Fgf8 es necesario para el crecimiento y la formación de patrones en las extremidades". Nature Genetics . 26 (4): 455–9. doi :10.1038/82601. PMC 2001274 . PMID  11101845. 
  13. ^ Edom-Vovard F, Bonnin M, Duprez D (octubre de 2001). "Las transcripciones de Fgf8 se encuentran en los tendones durante el desarrollo embrionario de las extremidades del pollo". Mecanismos del desarrollo . 108 (1–2): 203–6. doi : 10.1016/s0925-4773(01)00483-x . PMID  11578876. S2CID  16604609.
  14. ^ Crossley PH, Minowada G, MacArthur CA, Martin GR (enero de 1996). "Funciones del FGF8 en la inducción, iniciación y mantenimiento del desarrollo de las extremidades de los pollos". Cell . 84 (1): 127–36. doi : 10.1016/s0092-8674(00)80999-x . PMID  8548816. S2CID  14188382.
  15. ^ abc Hao Y, Tang S, Yuan Y, Liu R, Chen Q (marzo de 2019). "Funciones de la subfamilia FGF8 en la embriogénesis y las enfermedades bucodentales y maxilofaciales (revisión)". Revista Internacional de Oncología . 54 (3): 797–806. doi : 10.3892/ijo.2019.4677 . PMID  30628659.
  16. ^ Estienne A, Price CA (enero de 2018). "La familia del factor de crecimiento de fibroblastos 8 en el tracto reproductivo femenino". Reproducción . 155 (1): R53–R62. doi : 10.1530/REP-17-0542 . PMID  29269444.

Lectura adicional

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