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Interleucina 12

La interleucina 12 ( IL-12 ) es una interleucina que producen naturalmente las células dendríticas , [1] macrófagos , neutrófilos, células T colaboradoras y células linfoblastoides B humanas (NC-37) en respuesta a la estimulación antigénica. La IL-12 pertenece a la familia de la interleucina-12. La familia IL-12 es única al comprender las únicas citocinas heterodiméricas , que incluyen IL-12, IL-23 , IL-27 e IL-35 . [2] A pesar de compartir muchas características estructurales y socios moleculares, median efectos funcionales sorprendentemente diversos.

Gen y estructura

La IL12 es una citocina heterodímera codificada por dos genes separados, IL-12A (p35) e IL-12B (p40). El heterodímero activo (denominado " p70 ") y un homodímero de p40 se forman tras la síntesis de proteínas. La IL12A está compuesta por un haz de cuatro hélices alfa . La IL12B tiene tres dominios de lámina beta .

Funciones

La IL-12 está involucrada en la diferenciación de células T vírgenes en células Th1 . [3] Se la conoce como un factor estimulante de células T, que puede estimular el crecimiento y la función de las células T. Estimula la producción de interferón gamma (IFN-γ) y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) de las células T y las células asesinas naturales (NK) , y reduce la supresión de IFN-γ mediada por IL-4 . [4] Las células T que producen IL-12 tienen un correceptor , CD30 , que está asociado con la actividad de IL-12.

La IL-12 desempeña un papel importante en las actividades de las células asesinas naturales y los linfocitos T. La IL-12 media la mejora de la actividad citotóxica de las células NK y los linfocitos T citotóxicos CD8 + . También parece haber un vínculo entre la IL-2 y la transducción de señales de la IL-12 en las células NK. La IL-2 estimula la expresión de dos receptores de IL-12, IL-12R-β1 e IL-12R-β2, manteniendo la expresión de una proteína crítica implicada en la señalización de la IL-12 en las células NK . La respuesta funcional mejorada se demuestra por la producción de IFN-γ y la muerte de las células diana.

La IL-12 también tiene actividad antiangiogénica , lo que significa que puede bloquear la formación de nuevos vasos sanguíneos. Lo hace al aumentar la producción de interferón gamma , que a su vez aumenta la producción de una quimiocina llamada proteína inducible-10 (IP-10 o CXCL10 ). La IP-10 luego media este efecto antiangiogénico. Debido a su capacidad para inducir respuestas inmunes y su actividad antiangiogénica, ha habido un interés en probar la IL-12 como un posible fármaco contra el cáncer . Sin embargo, no se ha demostrado que tenga una actividad sustancial en los tumores probados hasta la fecha. Existe un vínculo que puede ser útil en el tratamiento entre la IL-12 y las enfermedades psoriasis y enfermedad inflamatoria intestinal. [ cita requerida ] También ha habido investigaciones que indican que la interleucina 12 está vinculada con la interleucina 23 y los anticuerpos contra estos factores tienen un posible papel en la creación de un efecto antiinflamatorio en la enfermedad inflamatoria intestinal. [ 5 ]

Transducción de señales

La IL-12 se une al receptor de IL-12, que es un receptor heterodimérico formado por IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2 . [6] Se considera que IL-12Rβ2 desempeña un papel clave en la función de IL-12, ya que se encuentra en las células T activadas y es estimulada por citocinas que promueven el desarrollo de células Th1 e inhibida por las que promueven el desarrollo de células Th2 . Tras la unión, IL-12R-β2 se fosforila en tirosina y proporciona sitios de unión para las quinasas Tyk2 y Jak2 . Estas son importantes para activar proteínas de factores de transcripción críticos como STAT4 que están implicadas en la señalización de IL-12 en células T y células NK. Esta vía se conoce como la vía JAK-STAT . [7]

Se puede encontrar una revisión y visualización extensa de la señalización de IL-12 en la base de datos de vías revisada por pares Reactome: Familia de interleucina-12

Autoinmunidad

La IL-12 está relacionada con la autoinmunidad . Se ha demostrado que la administración de IL-12 a personas que sufren enfermedades autoinmunes empeora los fenómenos autoinmunes. Se cree que esto se debe a su papel clave en la inducción de respuestas inmunitarias Th1. Por el contrario, la inactivación del gen IL-12 en ratones o un tratamiento de ratones con anticuerpos específicos de IL-12 mejoraron la enfermedad.

Los resultados publicados en el Journal of Allergy and Clinical Immunology de un estudio en el que se crió a ratones para que fueran alérgicos a los cacahuetes demostraron que no había interleucina-12, lo que sugiere que la molécula normalmente impide el desarrollo de alergias a los alimentos. Se están realizando más investigaciones para determinar si los resultados encontrados en ratones son tan profundos en los seres humanos. [8] [9]

Mutaciones de IL-12 y del receptor β1 de IL-12

La interleucina 12 (IL-12) es producida por células presentadoras de antígeno activadas ( células dendríticas , macrófagos ). [10] Promueve el desarrollo de respuestas Th1 y es un potente inductor de la producción de IFNγ por las células T y NK . [11]

Se descubrió que un niño con infección por Bacillus Calmette-Guérin y Salmonella enteritidis tenía una gran deleción homocigótica en el gen de la subunidad p40 de IL-12, lo que impedía la expresión de la citocina p70 de IL-12 funcional por parte de las células dendríticas activadas y los fagocitos. Como resultado, la producción de IFNγ por parte de los linfocitos del niño se vio notablemente afectada. [12] Esto sugirió que la IL-12 es esencial para la inmunidad protectora contra bacterias intracelulares como las micobacterias y la Salmonella .

Esta idea se ve respaldada por la observación de que un receptor para IL-12 es importante para la producción de IFNγ por los linfocitos. Las células T y NK de siete pacientes no relacionados que tenían infecciones graves idiopáticas por micobacterias y Salmonella no produjeron IFNγ cuando fueron estimulados con IL-12. [12] Los pacientes estaban sanos en general. Se descubrió que tenían mutaciones en la cadena β1 del receptor de IL-12, lo que resulta en codones de parada prematuros en el dominio extracelular, lo que resulta en falta de respuesta a esta citocina, lo que demuestra nuevamente el papel crucial de IL-12 en la defensa del huésped.

Las respuestas inmunitarias defectuosas de Th1 y Th17 que conducen a la candidiasis mucocutánea crónica son resultado de una mutación en etapas posteriores de la vía de señalización de IL-12 . El rasgo se asignó a mutaciones en el gen STAT1 , que se asociaron con una menor producción de interferón-γ, IL-17 e IL-22 en respuesta a la actividad de Jak2 y Tyk2 asociada al receptor de IL-12 o IL-23 . [13]

Véase también

Referencias

  1. ^ Kaliński P, Hilkens CM, Snijders A, Snijdewint FG, Kapsenberg ML (julio de 1997). "Las células dendríticas deficientes en IL-12, generadas en presencia de prostaglandina E2, promueven la producción de citocinas tipo 2 en células T auxiliares humanas maduras". Journal of Immunology . 159 (1): 28–35. doi :10.4049/jimmunol.159.1.28. PMID  9200435. S2CID  10617490.
  2. ^ Vignali DA, Kuchroo VK (julio de 2012). "Citocinas de la familia IL-12: agentes inmunológicamente activos". Nature Immunology . 13 (8): 722–8. doi :10.1038/ni.2366. PMC 4158817 . PMID  22814351. 
  3. ^ Hsieh CS, Macatonia SE, Tripp CS, Wolf SF, O'Garra A, Murphy KM (abril de 1993). "Desarrollo de células T CD4+ TH1 a través de IL-12 producida por macrófagos inducidos por Listeria". Science . 260 (5107): 547–9. Bibcode :1993Sci...260..547H. doi :10.1126/science.8097338. PMID  8097338.
  4. ^ Zheng H, Ban Y, Wei F, Ma X (2016), Ma X (ed.), "Regulación de la producción de interleucina-12 en células presentadoras de antígenos", Regulación de la expresión génica de citocinas en inmunidad y enfermedades , Advances in Experimental Medicine and Biology, vol. 941, Springer Netherlands, págs. 117-138, doi :10.1007/978-94-024-0921-5_6, ISBN 978-94-024-0919-2, Número de identificación personal  27734411
  5. ^ Kashani A, Schwartz D (mayo de 2019). "El papel en expansión de los anticuerpos anti-IL-12 y/o anti-IL-23 en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal". Gastroenterología y hepatología . 15 (5): 255–265. PMC 6589846 . PMID  31360139. 
  6. ^ Presky DH, Yang H, Minetti LJ, Chua AO, Nabavi N, Wu CY, et al. (noviembre de 1996). "Un complejo funcional del receptor de interleucina 12 está compuesto por dos subunidades del receptor de citocinas de tipo beta". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América . 93 (24): 14002–7. Bibcode :1996PNAS...9314002P. doi : 10.1073/pnas.93.24.14002 . PMC 19484 . PMID  8943050. 
  7. ^ Wang KS, Frank DA, Ritz J (mayo de 2000). "La interleucina-2 mejora la respuesta de las células asesinas naturales a la interleucina-12 mediante la regulación positiva del receptor de interleucina-12 y STAT4". Blood . 95 (10): 3183–90. doi :10.1182/blood.V95.10.3183. PMID  10807786. Archivado desde el original el 15 de abril de 2013.
  8. ^ Temblay JN, Bertelli E, Arques JL, Regoli M, Nicoletti C (septiembre de 2007). "La producción de IL-12 por las células dendríticas de las placas de Peyer es fundamental para la resistencia a la alergia alimentaria". The Journal of Allergy and Clinical Immunology . 120 (3): 659–65. doi : 10.1016/j.jaci.2007.04.044 . PMID  17599398.
  9. ^ "Se descubre una molécula que provoca alergia alimentaria". BBC News . 1 de julio de 2007.
  10. ^ Dorman SE, Holland SM (diciembre de 2000). "Defectos en la vía del interferón gamma y la interleucina-12 y enfermedades humanas". Cytokine & Growth Factor Reviews . 11 (4): 321–33. doi :10.1016/s1359-6101(00)00010-1. PMID  10959079.
  11. ^ Newport MJ, Holland SM, Levin M, Casanova JL (2007). "Trastornos hereditarios del eje interleucina-12/23-interferón gamma". En Ochs HD, Smith CI, Puck J (eds.). Enfermedades de inmunodeficiencia primaria: un enfoque molecular y genético . Nueva York: Oxford University Press. págs. 390–401. ISBN. 978-0-19-514774-2.
  12. ^ ab Altare F, Durandy A, Lammas D, Emile JF, Lamhamedi S, Le Deist F, et al. (mayo de 1998). "Deterioro de la inmunidad micobacteriana en la deficiencia del receptor de interleucina-12 humano". Science . 280 (5368): 1432–5. Bibcode :1998Sci...280.1432A. doi :10.1126/science.280.5368.1432. PMID  9603732.
  13. ^ van de Veerdonk FL, Plantinga TS, Hoischen A, Smeekens SP, Joosten LA, Gilissen C, et al. (Julio de 2011). "Mutaciones STAT1 en candidiasis mucocutánea crónica autosómica dominante". La Revista de Medicina de Nueva Inglaterra . 365 (1): 54–61. doi : 10.1056/NEJMoa1100102 . PMID  21714643.

Lectura adicional