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Interleucina 35

La interleucina 35 (IL-35) es una citocina antiinflamatoria descubierta recientemente de la familia IL-12 . Miembro de la familia IL-12, la IL-35 es producida por una amplia gama de linfocitos reguladores y desempeña un papel en la supresión inmunitaria. [1] La IL-35 puede bloquear el desarrollo de las células Th1 y Th17 al limitar la proliferación temprana de las células T. [2]

Estructura

IL-35 y su receptor

La IL-35 es una proteína dimérica compuesta por las cadenas IL-12α e IL-27β , que están codificadas por dos genes separados llamados IL12A y EBI3 (gen 3 inducido por el virus de Epstein-Barr), respectivamente. [3] [4] El receptor de IL-35 consta de las cadenas IL-12Rβ2 (parte del IL-12R) y gp130 (parte del IL-27R). En comparación con estas dos interleucinas relacionadas, la IL-35 también puede enviar señales a través de una sola de las cadenas mencionadas anteriormente. Esto se demostró in vivo cuando la ausencia de cualquiera de las cadenas del receptor no influyó en los efectos de la IL-35. [5] En las células B reguladoras, la IL-35 envía señales a través de las subunidades IL-12Rβ2 e IL-27Rα. [6]

EBI3 es un homólogo de IL-12 p40 y del receptor del factor neurotrófico ciliar, cuya expresión es inducida en células linfoblastoides B por la infección por EBV [7]

Función

Expresión

Secretada por las células T reguladoras ( T regs ), las células B reguladoras ( B regs ) [8] o incluso las células T reguladoras CD8+, [9] la IL-35 suprime las respuestas inflamatorias de las células inmunes. [10] La IL-35 no se expresa de forma constitutiva en los tejidos, pero el gen que codifica la IL-35 es transcrito por las células endoteliales vasculares, las células musculares lisas y los monocitos después de la activación con estímulos proinflamatorios . [11] La IL-35 tiene actividades selectivas en diferentes subconjuntos de células T; induce la proliferación de poblaciones de células T reg pero reduce la actividad de las poblaciones de células Th 17. [12]

Papel en la enfermedad

Enfermedades autoinmunes

Estudios en ratones muestran que la ausencia de cualquiera de las cadenas IL-35 de las células T reguladoras reduce la capacidad de las células para suprimir la inflamación. Esto se ha observado durante experimentos de cultivo celular y utilizando un modelo experimental para la enfermedad inflamatoria intestinal . [2] Un grupo de científicos estableció un modelo de ratón CIA ( artritis inducida por colágeno ) para mostrar los efectos supresores de IL-35. La inyección intraperitoneal de IL-35 en los sujetos probados redujo la expresión de varios factores vinculados a esta enfermedad (como VEGF y sus receptores, TNF-α ). [13] El efecto de IL-35 en este caso parece ser la inhibición de la vía de señalización STAT1. [14] Otro experimento realizado en un modelo de ratón de EAE ha demostrado que los ratones que carecen de células B productoras de IL-35 son incapaces de recuperarse de la desmielinización mediada por células T, pero son resistentes a la infección por el microbio intracelular patógeno Salmonella typhimurium . [8] [15] [16] En la diabetes tipo 1 (DT1), el nivel plasmático de IL-35 es menor que en individuos sanos. La producción de IL-35 por las células T está disminuida en los modelos de ratón de DT1, y la administración de IL-35 previene el desarrollo de DT1 experimental y revierte la DT1 experimental establecida. [17] En pacientes con DT1 con péptido C remanente, la producción de IL-35 por las células T y Breg es mucho mayor que en pacientes con DT1 sin péptido C remanente. [18]

Enfermedades infecciosas

Se ha demostrado que IL-35 aumenta la replicación del virus VHB tanto in vitro como en ratones transgénicos al dirigirse a su factor de transcripción HNF4α . [19]

Tumor

Dada su función supresora, la IL-35 también está involucrada en la progresión tumoral y la vigilancia inmunológica tumoral. [20] Se han encontrado niveles elevados de IL-35 circulante en varios tumores humanos como la leucemia mieloide aguda, [21] el adenocarcinoma ductal pancreático [22] y el cáncer colorrectal. [23]

Además, la proteína Forkhead box 3 ( Foxp3 ) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células T reguladoras ( Treg ). El polimorfismo Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la función de las células Treg y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10 , IL-35 y TGF-β . [24]

Referencias

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  2. ^ ab Collison LW, Workman CJ, Kuo TT, Boyd K, Wang Y, Vignali KM, et al. (noviembre de 2007). "La citocina inhibidora IL-35 contribuye a la función reguladora de las células T". Nature . 450 (7169): 566–9. Bibcode :2007Natur.450..566C. doi :10.1038/nature06306. PMID  18033300. S2CID  4425281.
  3. ^ Li X, Fang P, Yang WY, Wang H, Yang X (octubre de 2019). "IL-35, como un patrón molecular asociado a la homeostasis recientemente propuesto, desempeña tres funciones principales, que incluyen iniciador, efector y bloqueador antiinflamatorio en enfermedades cardiovasculares". Cytokine . 122 : 154076. doi :10.1016/j.cyto.2017.06.003. PMC 5741534 . PMID  28648331. 
  4. ^ Su LC, Liu XY, Huang AF, Xu WD (julio de 2018). "Función emergente de IL-35 en enfermedades autoinmunes inflamatorias". Autoimmunity Reviews . 17 (7): 665–673. doi :10.1016/j.autrev.2018.01.017. PMID  29729445. S2CID  19146526.
  5. ^ Collison LW, Delgoffe GM, Guy CS, Vignali KM, Chaturvedi V, Fairweather D, et al. (febrero de 2012). "La composición y la señalización del receptor de IL-35 no son convencionales". Nature Immunology . 13 (3): 290–9. doi :10.1038/ni.2227. PMC 3529151 . PMID  22306691. 
  6. ^ Wang RX, Yu CR, Dambuza IM, Mahdi RM, Dolinska MB, Sergeev YV, et al. (junio de 2014). "La interleucina-35 induce células B reguladoras que suprimen la enfermedad autoinmune". Nature Medicine . 20 (6): 633–41. doi :10.1038/nm.3554. PMC 4048323 . PMID  24743305. 
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