El síndrome de DiGeorge , también conocido como síndrome de deleción 22q11.2 , es un síndrome causado por una microdeleción en el brazo largo del cromosoma 22 . [7] Si bien los síntomas pueden variar, a menudo incluyen problemas cardíacos congénitos , rasgos faciales específicos, infecciones frecuentes, retraso en el desarrollo , discapacidad intelectual y paladar hendido . [7] Las condiciones asociadas incluyen problemas renales , esquizofrenia , pérdida de audición y trastornos autoinmunes como la artritis reumatoide o la enfermedad de Graves . [7] [8]
El síndrome de DiGeorge generalmente se debe a la eliminación de 30 a 40 genes en el medio del cromosoma 22 en una ubicación conocida como 22q11.2 . [3] Aproximadamente el 90% de los casos se producen debido a una nueva mutación durante las primeras etapas del desarrollo, mientras que el 10% se hereda . [7] Es autosómico dominante , lo que significa que solo se necesita un cromosoma afectado para que se produzca la afección. [7] El diagnóstico se sospecha en función de los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas . [5]
Aunque no existe cura, el tratamiento puede mejorar los síntomas. [3] Esto a menudo incluye un enfoque multidisciplinario con esfuerzos para mejorar la función de los potencialmente muchos sistemas de órganos involucrados. [9] Los resultados a largo plazo dependen de los síntomas presentes y de la gravedad de los problemas cardíacos y del sistema inmunológico. [3] Con tratamiento, la esperanza de vida puede ser normal. [10]
El síndrome de DiGeorge ocurre en aproximadamente 1 de cada 4.000 personas. [7] El síndrome fue descrito por primera vez en 1968 por el médico estadounidense Angelo DiGeorge . [11] [12] A finales de 1981, se determinó la genética subyacente. [12]
Las características de este síndrome varían ampliamente, incluso entre miembros de la misma familia, y afectan a muchas partes del cuerpo. Los signos y síntomas característicos pueden incluir defectos congénitos como cardiopatías congénitas, defectos en el paladar, más comúnmente relacionados con problemas neuromusculares con el cierre ( insuficiencia velofaríngea ), problemas de aprendizaje , diferencias leves en los rasgos faciales e infecciones recurrentes . Las infecciones son comunes en los niños debido a problemas con la respuesta mediada por células T del sistema inmunológico que en algunos pacientes se debe a un timo ausente o hipoplásico . El síndrome de DiGeorge puede detectarse por primera vez cuando un recién nacido afectado tiene defectos cardíacos o convulsiones por hipocalcemia debido al mal funcionamiento de las glándulas paratiroides y niveles bajos de hormona paratiroidea ( parathormona ). [ cita necesaria ]
Las personas afectadas también pueden tener otros tipos de defectos congénitos, incluidas anomalías renales y dificultades importantes de alimentación cuando son bebés. Los problemas gastrointestinales también son muy comunes en esta población de pacientes. Los problemas de motilidad digestiva pueden provocar estreñimiento. [13] Los trastornos como el hipotiroidismo y el hipoparatiroidismo o la trombocitopenia (niveles bajos de plaquetas) y las enfermedades psiquiátricas son características comunes de aparición tardía. [14]
Las microdeleciones en la región cromosómica 22q11.2 se asocian con un riesgo de esquizofrenia entre 20 y 30 veces mayor . [15] Los estudios proporcionan diversas tasas de DS 22q11.2 en la esquizofrenia, que van del 0,5 al 2,0 % y con un promedio de alrededor del 1,0 %, en comparación con el riesgo general estimado del 0,025 % del DS 22q11.2 en la población general. [dieciséis]
Las características destacadas se pueden resumir utilizando el mnemotécnico CATCH-22 para describir 22q11.2DS, donde el 22 significa que la anomalía cromosómica se encuentra en el cromosoma 22, como se muestra a continuación: [17]
Los individuos pueden tener muchas características posibles, que varían en número de características asociadas y desde leves hasta muy graves. Los síntomas que se muestran comunes incluyen:
Este síndrome se caracteriza por una penetrancia incompleta . Por tanto, existe una marcada variabilidad en la expresión clínica entre los diferentes pacientes. Esto muchas veces dificulta el diagnóstico precoz. [19]
Los niños con síndrome de DiGeorge tienen un perfil específico en las pruebas neuropsicológicas. Por lo general, tienen un coeficiente intelectual por debajo del límite normal, y la mayoría de los individuos tienen puntuaciones más altas en los dominios verbales que en los no verbales. Algunos pueden asistir a escuelas ordinarias, mientras que otros reciben educación en casa o en clases especiales. La gravedad de la hipocalcemia en la niñez temprana se asocia con dificultades de conducta similares al autismo. [20]
Los adultos con síndrome de DiGeorge son un grupo específicamente de alto riesgo de desarrollar esquizofrenia. Alrededor del 30% tiene al menos un episodio de psicosis y aproximadamente una cuarta parte desarrolla esquizofrenia en la edad adulta. [21]
Las personas con síndrome de DiGeorge también tienen un mayor riesgo de desarrollar la enfermedad de Parkinson (EP) de aparición temprana. El diagnóstico del Parkinson puede retrasarse hasta 10 años debido al uso de antipsicóticos , que pueden provocar síntomas parkinsonianos. [22] [23]
Las investigaciones actuales demuestran que un perfil único de alteraciones del habla y del lenguaje está asociado con el síndrome 22q11.2DS. Los niños a menudo obtienen resultados más bajos en las evaluaciones del habla y el lenguaje en comparación con sus puntuaciones de coeficiente intelectual no verbal. [ contradictorio ] Los problemas comunes incluyen hipernasalidad, retrasos en el lenguaje y errores en los sonidos del habla. [24] [25] [26]
La hipernasalidad ocurre cuando el aire se escapa por la nariz durante la producción de los sonidos del habla oral, lo que resulta en una inteligibilidad reducida . Esta es una característica común en el perfil del habla y el lenguaje porque el 69% de los niños tienen anomalías palatinas . Si la estructura del velo del paladar blando es tal que no impide que el flujo de aire suba a la cavidad nasal , provocará un habla hipernasal . Este fenómeno se conoce como insuficiencia velofaríngea (VPI). La pérdida de audición también puede contribuir a una mayor hipernasalidad porque los niños con discapacidad auditiva pueden tener dificultades para controlar su producción de habla oral. Las opciones de tratamiento disponibles para VPI incluyen prótesis y cirugía. [24] [25] [27] [28] [29]
Las dificultades para adquirir vocabulario y formular el lenguaje hablado ( déficits del lenguaje expresivo ) al inicio del desarrollo del lenguaje también son parte del perfil del habla y el lenguaje asociado con la deleción 22q11.2. La adquisición de vocabulario suele verse gravemente retrasada en los niños en edad preescolar. En algunos estudios recientes, los niños tenían un vocabulario muy limitado o todavía no hablaban a los 2 o 3 años de edad. Los niños en edad escolar progresan con el lenguaje expresivo a medida que maduran, pero muchos continúan teniendo retrasos y demostrando dificultades cuando se les presentan tareas de lenguaje como recordar verbalmente narrativas y producir oraciones más largas y complejas. El lenguaje receptivo , que es la capacidad de comprender, retener o procesar el lenguaje hablado, también puede verse afectado, aunque normalmente no con la misma gravedad que los trastornos del lenguaje expresivo. [25] [28] [29] [30]
Los errores de articulación son comunes en niños con síndrome de DiGeorge. Estos errores incluyen un inventario fonémico limitado (sonidos del habla) y el uso de estrategias de articulación compensatoria que resultan en una inteligibilidad reducida. El inventario fonémico producido típicamente consiste en sonidos emitidos en la parte anterior o posterior de la cavidad bucal, como: /p/ , /w/ , /m/ , /n/ y oclusivas glotales. Los sonidos que se producen en el medio de la boca están completamente ausentes. Los errores de articulación compensatoria cometidos por esta población de niños incluyen: oclusivas glotales , sustituciones nasales, fricativas faríngeas, sibilantes linguapalatales, presión reducida sobre los sonidos de consonantes o una combinación de estos síntomas. De estos errores, las oclusivas glotales tienen la mayor frecuencia de ocurrencia. Se razona que existe un inventario fonémico limitado y el uso de estrategias de articulación compensatoria debido a las anomalías estructurales del paladar. Las deficiencias del habla que presenta esta población son más graves durante las edades más tempranas y muestran una tendencia de mejora gradual a medida que el niño madura. [24] [28]
El síndrome de DiGeorge es causado por una deleción heterocigótica de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2 (22q11.2). Aproximadamente el 80-90% de los pacientes tienen una eliminación de 3 Mb y el 8% tienen una eliminación de 1,5 Mb. [31] [32] Se ha citado que el número de genes afectados por la deleción es aproximadamente de 30 a 50. [33] [34] Muy raramente, los pacientes con características clínicas algo similares pueden tener deleciones en el brazo corto del cromosoma 10. [ 35] El trastorno tiene un patrón de herencia autosómico dominante.
Un estudio francés de 749 personas diagnosticadas entre 1995 y 2013 encontró que la mutación se heredaba en el 15% de los pacientes, de los cuales el 85,5% era de la madre. [36] Otros estudios han encontrado tasas de herencia del 6 al 10%. La mayoría de los casos son el resultado de una eliminación de novo (nueva en la familia). [13] Esto se debe a que la región 22q11 tiene una estructura que la hace muy propensa a reordenamientos durante la formación de espermatozoides o óvulos. [37]
Se desconoce el mecanismo exacto que causa todas las características asociadas del síndrome. [31] De los 30 a 50 genes en la región eliminada, se ha identificado que varios de ellos posiblemente desempeñan un papel en el desarrollo de algunos de los signos y síntomas.
Se cree que la haploinsuficiencia del gen TBX1 (factor de transcripción T-box TBX1) es la causa de algunos de los síntomas observados. También se han observado mutaciones puntuales en este gen en personas con síndrome de DiGeorge. [31] TBX1 es parte de la familia de genes T-box que tienen un papel importante en la formación de tejidos y órganos durante el desarrollo embrionario y puede tener un papel en la regulación de la diferenciación de las células de la cresta neural posteriores a la migración . La cresta neural forma muchas de las estructuras afectadas en el síndrome de DiGeorge, incluidos los huesos del cráneo, el mesénquima de la cara y el paladar, el tracto de salida del corazón y el timo y el estroma paratiroideo . Cuando hay una pérdida de expresión de FGF18 durante el desarrollo de los arcos faríngeos , se observa muerte de las células de la cresta neural. Aunque ni FGF18 ni TBX1 se expresan en las células de la cresta neural, TBX1 podría tener un papel en la regulación de la expresión de FGF18, asegurando que la diferenciación de estas células en la región faríngea sea correcta. Por lo tanto, la disfunción de TBX1 puede ser responsable de algunos de los síntomas del síndrome de DiGeorge. [32]
La investigación en modelos de ratón ha demostrado que la eliminación de Tbx1 conduce a varios defectos similares a los observados en humanos, que afectan principalmente el desarrollo de las grandes arterias y el timo . [38] [39]
Las anomalías observadas en las grandes arterias de ratones con deficiencia de Tbx1 son consecuencia de la formación y remodelación anormal de los arcos aórticos durante el desarrollo temprano. El papel de Tbx1 para la correcta formación y remodelación de los arcos aórticos se ha estudiado ampliamente en varios modelos de ratón, lo que sugiere el papel clave de Tbx1 para el desarrollo cardiovascular y los fenotipos observados en el síndrome de DiGeorge.
En ratones, la haploinsuficiencia del gen Dgcr8 se ha relacionado con una regulación inadecuada de los fenotipos de deleción del microARN miR-338 y 22q11.2. [40]
El homólogo 2 de transporte y organización de Golgi ( TANGO2 ), también conocido como marco de lectura abierto 25 del cromosoma 22 (C22orf25), es una proteína que en los humanos está codificada por el gen TANGO2 . [ cita necesaria ]
El gen que codifica C22orf25 se encuentra en el cromosoma 22 y en la ubicación q11.21, por lo que a menudo se asocia con el síndrome de deleción 22q11.2. [41] Pero dado que el trastorno TANGO2 es autosómico recesivo, no ocurrirá en todos los casos. [ cita necesaria ]
Las mutaciones en el gen TANGO2 pueden causar defectos en la β-oxidación mitocondrial [42] y un aumento del estrés del retículo endoplásmico y una reducción de la densidad del volumen de Golgi . [43] Estas mutaciones provocan hipoglucemia , hiperamonemia , rabdomiólisis , arritmias cardíacas y encefalopatía de aparición temprana que luego se convierte en deterioro cognitivo. [42] [43]
22q11.2DS se ha asociado con un mayor riesgo de aparición temprana de la enfermedad de Parkinson (EP). La neuropatología observada es similar a la EP asociada a LRRK2 . Ninguno de los genes afectados en individuos con 22q11.2DS se ha relacionado previamente con la EP, pero hay varios que son probables candidatos. Estos incluyen DGCR8 , que es importante para la biogénesis del microARN cerebral, SEPT5 , que codifica una proteína que interactúa con la proteína PARK2 , COMT , que participa en la regulación de los niveles de dopamina, y el microARN miR-185, que se cree que se dirige al locus conocido de la EP. LRRK2 . [22]
El diagnóstico del síndrome de DiGeorge puede resultar difícil debido a la cantidad de síntomas potenciales y la variación de los fenotipos entre los individuos. Se sospecha en pacientes con uno o más signos de deleción. En estos casos, el diagnóstico de 22q11.2DS se confirma mediante la observación de una deleción de parte del brazo largo (q) del cromosoma 22, región 1, banda 1, subbanda 2. El análisis genético normalmente se realiza mediante hibridación fluorescente in situ. (FISH), que es capaz de detectar microdeleciones que el cariotipo estándar (por ejemplo, bandas G ) no detecta. Los métodos de análisis más nuevos incluyen el ensayo de amplificación de sonda dependiente de ligadura múltiple (MLPA) y la reacción en cadena de la polimerasa cuantitativa (qPCR), los cuales pueden detectar eliminaciones atípicas en 22q11.2 que no son detectadas por FISH. [45] El análisis qPCR también es más rápido que el FISH, que puede tardar de 3 a 14 días. [13]
Un estudio realizado en 2008 sobre una nueva sonda MLPA de alta definición desarrollada para detectar la variación del número de copias en 37 puntos del cromosoma 22q encontró que era tan confiable como FISH para detectar deleciones normales de 22q11.2. También pudo detectar eliminaciones atípicas más pequeñas que fácilmente pasan desapercibidas con FISH. Estos factores, junto con el menor gasto y las pruebas más sencillas, significan que esta sonda MLPA podría reemplazar a FISH en las pruebas clínicas. [46]
Las pruebas genéticas que utilizan BACs-on-Beads han tenido éxito en la detección de eliminaciones compatibles con 22q11.2DS durante las pruebas prenatales. [47] [48] La hibridación genómica comparativa de matrices (array-CGH) utiliza una gran cantidad de sondas grabadas en un chip para detectar eliminaciones o duplicaciones en todo el genoma. Puede utilizarse en el diagnóstico post y prenatal de 22q11.2. [49]
Menos del 5% de las personas con síntomas del síndrome de DiGeorge tienen estudios citogenéticos de rutina normales y pruebas FISH negativas. En estos casos, la causa son las deleciones atípicas. [50] Algunos casos de síndrome de deleción 22q11.2 tienen defectos en otros cromosomas, en particular una deleción en la región cromosómica 10p14. [35]
No se conoce cura para el síndrome de DiGeorge. Ciertas características individuales se pueden tratar mediante tratamientos estándar. [51] La clave es identificar cada una de las características asociadas y gestionar cada una utilizando los mejores tratamientos disponibles. [ cita necesaria ]
Por ejemplo, en los niños es importante que los problemas inmunológicos se identifiquen tempranamente, ya que se requieren precauciones especiales en cuanto a la transfusión de sangre y la inmunización con vacunas vivas. [52] El trasplante de timo se puede utilizar para abordar la ausencia del timo en el raro síndrome de DiGeorge, llamado "completo". [53] Las infecciones bacterianas se tratan con antibióticos . A menudo se requiere cirugía cardíaca para anomalías cardíacas congénitas. El hipoparatiroidismo que causa hipocalcemia a menudo requiere suplementos de vitamina D y calcio de por vida. Las clínicas especializadas que brindan atención multisistema permiten que las personas con síndrome de DiGeorge sean evaluadas para todas sus necesidades de salud y permiten un seguimiento cuidadoso de los pacientes. Un ejemplo de este tipo de sistema es la Clínica de Deleción 22q del Hospital SickKids en Toronto, Canadá, que brinda a los niños con síndrome de deleción 22q11 apoyo continuo, atención médica e información de un equipo de trabajadores de la salud. [54]
La metirosina (metiltirosina) se utiliza como tratamiento no autorizado para el síndrome de DiGeorge. [55]
Se estima que el síndrome de DiGeorge afecta a entre uno de cada 2.000 y uno de cada 4.000 nacidos vivos. [56] [57] Esta estimación se basa en defectos congénitos importantes y puede ser una subestimación, porque algunas personas con la eliminación tienen pocos síntomas y es posible que no hayan sido diagnosticadas formalmente. Es una de las causas más comunes de discapacidad intelectual debido a un síndrome de deleción genética. [58]
Se espera que el número de personas afectadas aumente debido a múltiples razones: (1) avances médicos y quirúrgicos, un número cada vez mayor de personas sobreviven a defectos cardíacos asociados con el síndrome. Estos individuos a su vez están teniendo hijos. Las posibilidades de que una persona con síndrome de DiGeorge tenga un hijo afectado es del 50% por cada embarazo; (2) Los padres que han tenido hijos afectados, pero que desconocían sus propias condiciones genéticas, ahora están siendo diagnosticados a medida que se dispone de pruebas genéticas; (3) Las técnicas de genética molecular como FISH (hibridación in situ por fluorescencia) tienen limitaciones y no han podido detectar todas las deleciones de 22q11.2. Las tecnologías más nuevas han podido detectar estas eliminaciones atípicas. [59]
Los signos y síntomas del síndrome de DiGeorge son tan variados que antes se consideraban diferentes grupos de sus características como afecciones separadas. Estas clasificaciones originales incluían el síndrome velocardiofacial, el síndrome de Shprintzen, la secuencia/síndrome de DiGeorge, el síndrome de Sedlackova y el síndrome de anomalía conotruncal de la cara. Ahora se entiende que todos son presentaciones de un solo síndrome.
La versión ICD-10 2015 menciona el síndrome de DiGeorge usando dos códigos: D82.1 (síndrome de Di George) [60] y Q93.81 (síndrome velocardiofacial). [61] El Borrador Beta de la CIE-11 analiza el síndrome bajo "Fenotipo LD50.P1 CATCH 22". [61] Sin embargo, dado que este síndrome es causado por la eliminación de una pequeña porción del cromosoma 22, algunos recomiendan que el nombre "22q11 .2 síndrome de deleción (22q11.2DS)". [62] [13] Algunos expertos apoyan cambiar el nombre de los síndromes de DiGeorge y velocardiofacial a CATCH-22. [ cita necesaria ] La Fundación Internacional 22q11.2, a través de su " Same Name Campaign", aboga por el nombre de síndrome de deleción 22q11.2. [63]
Este artículo incorpora texto de dominio público de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
