La proteína actina es la subunidad monomérica de dos tipos de filamentos en las células: los microfilamentos , uno de los tres componentes principales del citoesqueleto, y los filamentos delgados, parte del aparato contráctil de las células musculares . Puede estar presente como un monómero libre llamado G-actina (globular) o como parte de un microfilamento de polímero lineal llamado F-actina (filamentoso), ambos esenciales para funciones celulares tan importantes como la movilidad y la contracción de las células durante la división celular .
La actina participa en muchos procesos celulares importantes, incluyendo la contracción muscular, la motilidad celular , la división celular y la citocinesis , el movimiento de vesículas y orgánulos , la señalización celular y el establecimiento y mantenimiento de las uniones celulares y la forma celular. Muchos de estos procesos están mediados por interacciones extensas e íntimas de la actina con las membranas celulares . [2] En los vertebrados, se han identificado tres grupos principales de isoformas de actina , alfa , beta y gamma . Las actinas alfa, que se encuentran en los tejidos musculares, son un componente principal del aparato contráctil. Las actinas beta y gamma coexisten en la mayoría de los tipos de células como componentes del citoesqueleto y como mediadoras de la motilidad celular interna . Se cree que la diversa gama de estructuras formadas por la actina que le permiten cumplir una gama tan amplia de funciones está regulada a través de la unión de la tropomiosina a lo largo de los filamentos. [3]
La capacidad de una célula para formar dinámicamente microfilamentos proporciona el andamiaje que le permite remodelarse rápidamente en respuesta a su entorno o a las señales internas del organismo , por ejemplo, para aumentar la absorción de la membrana celular o aumentar la adhesión celular para formar tejido celular . Otras enzimas u orgánulos como los cilios pueden anclarse a este andamiaje para controlar la deformación de la membrana celular externa , lo que permite la endocitosis y la citocinesis . También puede producir movimiento ya sea por sí mismo o con la ayuda de motores moleculares . Por lo tanto, la actina contribuye a procesos como el transporte intracelular de vesículas y orgánulos, así como la contracción muscular y la migración celular . Por lo tanto, juega un papel importante en la embriogénesis , la curación de heridas y la invasividad de las células cancerosas . El origen evolutivo de la actina se puede rastrear hasta las células procariotas , que tienen proteínas equivalentes. [4] Los homólogos de actina de procariotas y arqueas se polimerizan en diferentes filamentos helicoidales o lineales que constan de una o varias hebras. Sin embargo, los contactos dentro de la hebra y los sitios de unión de nucleótidos se conservan en procariotas y arqueas. [5] Por último, la actina desempeña un papel importante en el control de la expresión génica .
Un gran número de enfermedades y dolencias son causadas por mutaciones en alelos de los genes que regulan la producción de actina o de sus proteínas asociadas. La producción de actina también es clave para el proceso de infección por algunos microorganismos patógenos . Las mutaciones en los diferentes genes que regulan la producción de actina en humanos pueden causar enfermedades musculares , variaciones en el tamaño y función del corazón , así como sordera . La constitución del citoesqueleto también está relacionada con la patogenicidad de bacterias y virus intracelulares , particularmente en los procesos relacionados con la evasión de las acciones del sistema inmune . [6]
Función
La función principal de la actina en la célula es formar polímeros lineales llamados microfilamentos que cumplen diversas funciones en la estructura de la célula, las redes de tráfico, la migración y la replicación. [7] La función multifacética de la actina depende de algunas de las propiedades de los microfilamentos: en primer lugar, la formación de filamentos de actina es reversible y su función a menudo implica una rápida polimerización y despolimerización. En segundo lugar, los microfilamentos están polarizados, es decir, los dos extremos de un filamento son distintos entre sí. En tercer lugar, los filamentos de actina pueden unirse a muchas otras proteínas, que juntas ayudan a modificar y organizar los microfilamentos para sus diversas funciones. [7]
En la mayoría de las células, los filamentos de actina forman redes de mayor escala que son esenciales para muchas funciones clave: [8]
Las redes de actina brindan soporte mecánico a las células y proporcionan rutas de tráfico a través del citoplasma para ayudar a la transducción de señales.
El rápido ensamblaje y desmontaje de la red de actina permite que las células migren ( Migración celular ).
La actina es extremadamente abundante en la mayoría de las células y representa entre el 1 y el 5 % de la masa proteica total de la mayoría de las células y el 10 % de las células musculares. [7]
La proteína actina se encuentra tanto en el citoplasma como en el núcleo celular . [9] Su ubicación está regulada por vías de transducción de señales de la membrana celular que integran los estímulos que recibe una célula estimulando la reestructuración de las redes de actina en respuesta. [10]
Existen distintos tipos de actina con estructuras y funciones ligeramente diferentes. La α-actina se encuentra exclusivamente en las fibras musculares , mientras que la β-actina y la γ-actina se encuentran en otras células. Como estos últimos tipos tienen una alta tasa de recambio, la mayoría de ellos se encuentran fuera de las estructuras permanentes. Los microfilamentos que se encuentran en células distintas de las musculares están presentes en tres formas: [11]
Una pila fusionada de imágenes confocales que muestran filamentos de actina dentro de una célula. La imagen se ha codificado por colores en el eje z para mostrar en una imagen 2D a qué alturas se pueden encontrar los filamentos dentro de las células.
El citoesqueleto de actina es clave para los procesos de endocitosis , citocinesis , determinación de la polaridad celular y morfogénesis en levaduras . Además de depender de la actina, estos procesos involucran a 20 o 30 proteínas asociadas, todas ellas con un alto grado de conservación evolutiva, junto con muchas moléculas de señalización. En conjunto, estos elementos permiten un ensamblaje modulado espacial y temporalmente que define la respuesta de una célula a estímulos internos y externos. [13]
Las levaduras contienen tres elementos principales asociados a la actina: parches, cables y anillos. A pesar de no estar presentes por mucho tiempo, estas estructuras están sujetas a un equilibrio dinámico debido a la continua polimerización y despolimerización. Poseen una serie de proteínas accesorias, entre las que se incluyen ADF/cofilina, que tiene un peso molecular de 16 kDa y está codificada por un único gen, llamado COF1 ; Aip1, un cofactor de cofilina que promueve el desmontaje de microfilamentos; Srv2/CAP, un regulador de procesos relacionado con las proteínas adenilato ciclasa ; una profilina con un peso molecular de aproximadamente 14 kDa que está relacionada/asociada con los monómeros de actina; y twinfilina, una proteína de 40 kDa involucrada en la organización de parches. [13]
Plantas
Los estudios del genoma vegetal han revelado la existencia de isovariantes proteicos dentro de la familia de genes de la actina. En Arabidopsis thaliana , un organismo modelo , existen diez tipos de actina, seis profilinas y docenas de miosinas. Esta diversidad se explica por la necesidad evolutiva de poseer variantes que difieran ligeramente en su expresión temporal y espacial. [4] La mayoría de estas proteínas se expresaron conjuntamente en el tejido analizado. Las redes de actina se distribuyen por todo el citoplasma de las células que se han cultivado in vitro . Existe una concentración de la red alrededor del núcleo que está conectada mediante radios a la corteza celular, esta red es altamente dinámica, con una polimerización y despolimerización continua. [14]
Estructura del subdominio C-terminal de la villina , una proteína capaz de dividir microfilamentos [15]
Aunque la mayoría de las células vegetales poseen una pared celular que define su morfología, sus microfilamentos pueden generar la fuerza suficiente para lograr diversas actividades celulares, como las corrientes citoplasmáticas generadas por los microfilamentos y la miosina. La actina también está involucrada en el movimiento de orgánulos y en la morfogénesis celular, que involucran la división celular , así como la elongación y diferenciación de la célula. [16]
Las proteínas más notables asociadas con el citoesqueleto de actina en plantas incluyen: [16] villina , que pertenece a la misma familia que la gelsolina /severina y es capaz de cortar microfilamentos y unir monómeros de actina en presencia de cationes calcio; fimbrina , que es capaz de reconocer y unir monómeros de actina y que está involucrada en la formación de redes (por un proceso de regulación diferente al de los animales y levaduras); [17] forminas , que son capaces de actuar como un agente nucleante de polimerización de F-actina; miosina , un motor molecular típico que es específico de los eucariotas y que en Arabidopsis thaliana está codificado por 17 genes en dos clases distintas; CHUP1, que puede unirse a actina y está implicado en la distribución espacial de los cloroplastos en la célula; KAM1/MUR3 que definen la morfología del aparato de Golgi así como la composición de xiloglucanos en la pared celular; NtWLIM1, que facilita la aparición de estructuras de células de actina; y ERD10, que está involucrado en la asociación de orgánulos dentro de membranas y microfilamentos y que parece desempeñar un papel en la reacción de un organismo al estrés .
Actina nuclear
La actina nuclear fue descubierta y descrita por primera vez en 1977 por Clark y Merriam. [18] Los autores describen una proteína presente en la fracción nuclear, obtenida de ovocitos de Xenopus laevis , que muestra las mismas características que la actina del músculo esquelético. Desde entonces ha habido muchos informes científicos sobre la estructura y funciones de la actina en el núcleo (para una revisión, consulte: Hofmann 2009. [19] ) El nivel controlado de actina en el núcleo, su interacción con las proteínas de unión a actina (ABP) y la presencia de diferentes isoformas permiten que la actina desempeñe un papel importante en muchos procesos nucleares importantes. [20]
Transporte a través de la membrana nuclear
La secuencia de actina no contiene una señal de localización nuclear. El pequeño tamaño de la actina (aproximadamente 43 kDa) le permite ingresar al núcleo por difusión pasiva. [21] La importación de actina al núcleo (probablemente en un complejo con cofilina) es facilitada por la proteína importadora importina 9. [22]
Los niveles bajos de actina en el núcleo parecen ser importantes, porque la actina tiene dos señales de exportación nuclear (NES) en su secuencia. La actina microinyectada se elimina rápidamente del núcleo al citoplasma. La actina se exporta al menos de dos maneras, a través de la exportina 1 y la exportina 6. [ 23] [24] Las modificaciones específicas, como la sumoilación, permiten la retención nuclear de la actina. Una mutación que impide la sumoilación provoca una rápida exportación de beta actina desde el núcleo. [25]
Organización
La actina nuclear existe principalmente como monómero, pero también puede formar oligómeros dinámicos y polímeros cortos. [26] [27] [28] La organización de la actina nuclear varía en diferentes tipos de células. Por ejemplo, en los ovocitos de Xenopus (con un nivel de actina nuclear más alto en comparación con las células somáticas), la actina forma filamentos que estabilizan la arquitectura del núcleo. Estos filamentos se pueden observar al microscopio gracias a la tinción con faloidina conjugada con fluoróforos. [18] [21]
Sin embargo, en los núcleos de células somáticas, los filamentos de actina no se pueden observar utilizando esta técnica. [29] El ensayo de inhibición de la DNasa I, la única prueba que permite la cuantificación de la actina polimerizada directamente en muestras biológicas, ha revelado que la actina nuclear endógena se presenta de hecho principalmente en forma monomérica. [28]
El nivel de actina en el núcleo celular, controlado con precisión y más bajo que en el citoplasma, impide la formación de filamentos. La polimerización también se ve reducida por el acceso limitado a los monómeros de actina, que se unen en complejos con los ABP, principalmente la cofilina. [30]
Isoformas de actina
En el núcleo celular existen diferentes isoformas de actina. El nivel de isoformas de actina puede cambiar en respuesta a la estimulación del crecimiento celular o al cese de la proliferación y la actividad transcripcional. [31] La investigación sobre la actina nuclear se centra en la isoforma beta. [32] [33] [34] [35] Sin embargo, el uso de anticuerpos dirigidos contra diferentes isoformas de actina permite identificar no solo la beta citoplasmática en el núcleo celular, sino también la alfa y la gamma actina en ciertos tipos de células. [28] [36] [37] La presencia de diferentes isoformas de actina puede tener un efecto significativo en su función en los procesos nucleares, ya que el nivel de isoformas individuales se puede controlar de forma independiente. [28]
Funciones
Las funciones de la actina en el núcleo están asociadas con su capacidad de polimerizarse e interactuar con diversos ABP y con elementos estructurales del núcleo. La actina nuclear participa en:
Arquitectura del núcleo : la interacción de la actina con la espectrina alfa II y otras proteínas es importante para mantener la forma adecuada del núcleo. [38] [39]
Transcripción – La actina está involucrada en la reorganización de la cromatina, [9] [32] [40] [41] la iniciación de la transcripción y la interacción con el complejo de transcripción. [42] La actina participa en la regulación de la estructura de la cromatina, [43] [44] [45] interactuando con la ARN polimerasa I, [35] II [33] y III. [34] En la transcripción de Pol I, la actina y la miosina ( MYO1C , que se une al ADN) actúan como un motor molecular . Para la transcripción de Pol II, se necesita β-actina para la formación del complejo de preiniciación. Pol III contiene β-actina como subunidad. La actina también puede ser un componente de los complejos de remodelación de la cromatina, así como de las partículas pre-mRNP (es decir, ARN mensajero precursor agrupado en proteínas), y está involucrada en la exportación nuclear de ARN y proteínas. [46]
Regulación de la actividad genética – La actina se une a las regiones reguladoras de diferentes tipos de genes. [47] [48] [49] [50] La capacidad de la actina para regular la actividad genética se utiliza en el método de reprogramación molecular, que permite que las células diferenciadas regresen a su estado embrionario. [49] [51]
Translocación del fragmento cromosómico activado desde la región submembranosa a la eucromatina, donde comienza la transcripción. Este movimiento requiere la interacción de actina y miosina. [52] [53]
Integración de diferentes compartimentos celulares . La actina es una molécula que integra vías de transducción de señales citoplasmáticas y nucleares. [54] Un ejemplo es la activación de la transcripción en respuesta a la estimulación sérica de las células in vitro . [55] [56] [57]
Respuesta inmune : la actina nuclear se polimeriza tras la estimulación del receptor de células T y es necesaria para la expresión de citocinas y la producción de anticuerpos in vivo . [58]
Debido a su capacidad de sufrir cambios conformacionales e interactuar con muchas proteínas, la actina actúa como un regulador de la formación y actividad de complejos proteicos como el complejo transcripcional. [42]
Movimiento celular
La actina también participa en el movimiento celular. Una red de filamentos de actina marca el borde delantero de una célula en movimiento, y la polimerización de nuevos filamentos de actina empuja la membrana celular hacia adelante en protuberancias llamadas lamelipodios . [60] [61] [62] Estas protuberancias de la membrana luego se adhieren al sustrato, formando estructuras conocidas como adhesiones focales que se conectan a la red de actina. [62] Una vez adheridas, la parte trasera del cuerpo celular se contrae apretando su contenido hacia adelante más allá del punto de adhesión. [62] Una vez que el punto de adhesión se ha movido a la parte trasera de la célula, la célula lo desmonta, permitiendo que la parte trasera de la célula se mueva hacia adelante. [62]
Estructura del sarcómero cardíaco que contiene actina y miosina
Movimiento de actina/miosina
Además de la fuerza física generada por la polimerización de actina, los microfilamentos facilitan el movimiento de varios componentes intracelulares al servir como vía por la que viaja una familia de proteínas motoras llamadas miosinas . [63]
Contracción muscular
La estructura de un sarcómero , la unidad morfológica y funcional básica de los músculos esqueléticos que contiene actina.
La actina desempeña un papel particularmente destacado en las células musculares, que consisten principalmente en haces repetidos de actina y miosina II . [64] Cada unidad repetida, llamada sarcómero , consiste en dos conjuntos de hebras de F-actina orientadas de manera opuesta ("filamentos delgados"), entrelazadas con haces de miosina ("filamentos gruesos"). Los dos conjuntos de hebras de actina están orientados con sus extremos (+) incrustados en cada extremo del sarcómero en estructuras delimitadoras llamadas discos Z. [64] Las fibrillas de miosina están en el medio entre los conjuntos de filamentos de actina, con hebras orientadas en ambas direcciones. Cuando el músculo se contrae, las hebras de miosina se mueven a lo largo de los filamentos de actina hacia el extremo (+), juntando los extremos del sarcómero y acortándolo alrededor del 70% de su longitud. [64] Para moverse a lo largo del hilo de actina, la miosina debe hidrolizar ATP; por lo tanto, el ATP sirve como fuente de energía para la contracción muscular. [64]
En momentos de reposo, las proteínas tropomiosina y troponina se unen a los filamentos de actina, impidiendo la unión de la miosina. [64] Cuando una señal de activación (es decir, un potencial de acción ) llega a la fibra muscular, desencadena la liberación de Ca 2+ desde el retículo sarcoplásmico hacia el citosol. El pico resultante en el calcio citosólico libera rápidamente tropomiosina y troponina del hilo de actina, lo que permite que la miosina se una y comience la contracción muscular. [65]
División celular
En las etapas finales de la división celular , muchas células forman un anillo de actina en el punto medio de la célula. Este anillo, acertadamente llamado " anillo contráctil ", utiliza un mecanismo similar al de las fibras musculares, donde la miosina II tira del anillo de actina, provocando su contracción. [66] Esta contracción divide la célula madre en dos, completando la citocinesis . [66] El anillo contráctil está compuesto de actina, miosina, anilina y α-actinina . [67] En la levadura de fisión Schizosaccharomyces pombe , la actina se forma activamente en el anillo constrictor con la participación de Arp3 , la formina Cdc12, profilina y WASp , junto con microfilamentos preformados. Una vez que se ha construido el anillo, la estructura se mantiene mediante un ensamblaje y desensamblaje continuo que, con la ayuda del complejo Arp2/3 y las forminas, es clave para uno de los procesos centrales de la citocinesis. [68]
Tráfico intracelular
Los pares actina-miosina también pueden participar en el tráfico de varias vesículas de membrana y orgánulos dentro de la célula. La miosina V se activa al unirse a varios receptores de carga en los orgánulos y luego se mueve a lo largo de un filamento de actina hacia el extremo (+), arrastrando su carga junto con él. [69]
Estas miosinas no convencionales utilizan la hidrólisis de ATP para transportar cargas, como vesículas y orgánulos, de forma dirigida y mucho más rápido que por difusión. La miosina V se dirige hacia el extremo con púas de los filamentos de actina, mientras que la miosina VI se dirige hacia el extremo puntiagudo. La mayoría de los filamentos de actina están dispuestos con el extremo con púas hacia la membrana celular y el extremo puntiagudo hacia el interior celular. Esta disposición permite que la miosina V sea un motor eficaz para la exportación de cargas, y que la miosina VI sea un motor eficaz para la importación.
Otros procesos biológicos
Imágenes de fluorescencia de la dinámica de la actina durante la primera división celular embrionaria de C. elegans . Primero, los filamentos de actina se ensamblan en la parte superior de la célula, contribuyendo así a la división celular asimétrica . Luego, a los 10 s, se puede observar la formación del anillo de actina contráctil.
La imagen tradicional de la función de la actina la relaciona con el mantenimiento del citoesqueleto y, por tanto, la organización y movimiento de los orgánulos, así como la determinación de la forma de una célula. [11] Sin embargo, la actina tiene un papel más amplio en la fisiología celular eucariota, además de funciones similares en procariotas .
Apoptosis . Durante la muerte celular programada la familia de proteasas ICE/ced-3 (una de las proteasas convertidoras de interleucina-1β) degrada la actina en dos fragmentos in vivo ; uno de los fragmentos es de 15 kDa y el otro de 31 kDa. Esto representa uno de los mecanismos implicados en la destrucción de la viabilidad celular que forman la base de la apoptosis. [70] La proteasa calpaína también ha demostrado estar involucrada en este tipo de destrucción celular; [71] así como el uso de inhibidores de calpaína ha demostrado disminuir la proteólisis de actina y la degradación del ADN (otro de los elementos característicos de la apoptosis). [72] Por otro lado, el desencadenamiento de la apoptosis inducido por estrés provoca la reorganización del citoesqueleto de actina (que también implica su polimerización), dando lugar a estructuras llamadas fibras de estrés ; esto es activado por la vía de las MAP quinasas . [73]
Diagrama de una zónula ocludens o unión estrecha, una estructura que une el epitelio de dos células. La actina es uno de los elementos de anclaje que se muestran en verde.
Adhesión y desarrollo celular . La adhesión entre células es una característica de los organismos multicelulares que permite la especialización tisular y por tanto aumenta la complejidad celular. La adhesión de los epitelios celulares implica al citoesqueleto de actina en cada una de las células unidas así como a las cadherinas actuando como elementos extracelulares con la conexión entre ambos mediada por las cateninas . [74] Interferir en la dinámica de la actina tiene repercusiones para el desarrollo de un organismo, de hecho la actina es un elemento tan crucial que se dispone de sistemas de genes redundantes. Por ejemplo, si se ha eliminado el gen de la α-actinina o del factor de gelificación en Dictyostelium los individuos no muestran un fenotipo anómalo posiblemente debido a que cada una de las proteínas puede realizar la función de la otra. Sin embargo, se ve afectado el desarrollo de mutaciones dobles que carecen de ambos tipos de genes. [75]
Modulación de la expresión génica . El estado de polimerización de la actina afecta al patrón de expresión génica . En 1997, se descubrió que la despolimerización mediada por citocalasina D en las células de Schwann provoca un patrón específico de expresión para los genes implicados en la mielinización de este tipo de células nerviosas . [76] Se ha demostrado que la F-actina modifica el transcriptoma en algunas de las etapas de vida de los organismos unicelulares, como el hongo Candida albicans . [77] Además, las proteínas que son similares a la actina desempeñan un papel regulador durante la espermatogénesis en ratones [78] y, en levaduras, se cree que las proteínas similares a la actina desempeñan un papel en la regulación de la expresión génica . [79] De hecho, la actina es capaz de actuar como iniciador de la transcripción cuando reacciona con un tipo de miosina nuclear que interactúa con las ARN polimerasas y otras enzimas implicadas en el proceso de transcripción. [9]
Dinámica de los estereocilios . Algunas células desarrollan en su superficie finas excrecencias filiformes que tienen una función mecanosensorial . Por ejemplo, este tipo de orgánulo está presente en el Órgano de Corti , que se encuentra en el oído . La característica principal de estas estructuras es que su longitud puede modificarse. [80] La arquitectura molecular de los estereocilios incluye un núcleo de actina paracristalina en equilibrio dinámico con los monómeros presentes en el citosol adyacente. Las miosinas de tipo VI y VIIa están presentes en todo este núcleo, mientras que la miosina XVa está presente en sus extremidades en cantidades que son proporcionales a la longitud de los estereocilios. [81]
Quiralidad intrínseca . Las redes de actomiosina se han implicado en la generación de una quiralidad intrínseca en células individuales. [82] Las células cultivadas en superficies quirales pueden mostrar un sesgo direccional izquierda/derecha que depende de la actomiosina. [83] [84]
Estructura
Diagrama de cintas de un monómero de actina de músculo esquelético de conejo, con la superficie de la molécula semitransparente. Se indican los cuatro subdominios, así como el ATP y el ion calcio unidos.
La actina monomérica, o G-actina, tiene una estructura globular que consta de dos lóbulos separados por una hendidura profunda. [85] La parte inferior de la hendidura representa el "pliegue de la ATPasa", una estructura conservada entre las proteínas de unión a ATP y GTP que se une a un ion de magnesio y a una molécula de ATP. [85] La unión de ATP o ADP es necesaria para estabilizar cada monómero de actina; sin una de estas moléculas unidas, la actina se desnaturaliza rápidamente . [85]
La estructura terciaria está formada por dos dominios , conocidos como el grande y el pequeño, que están separados por una hendidura centrada alrededor de la ubicación del enlace con ATP - ADP + P i . Debajo de esta hay una muesca más profunda llamada "surco". En el estado nativo , a pesar de sus nombres, ambos tienen una profundidad comparable. [86]
La convención normal en los estudios topológicos significa que una proteína se muestra con el dominio más grande en el lado izquierdo y el dominio más pequeño en el lado derecho. En esta posición, el dominio más pequeño se divide a su vez en dos: subdominio I (posición inferior, residuos 1-32, 70-144 y 338-374) y subdominio II (posición superior, residuos 33-69). El dominio más grande también se divide en dos: subdominio III (inferior, residuos 145-180 y 270-337) y subdominio IV (superior, residuos 181-269). Las áreas expuestas de los subdominios I y III se denominan extremos "púas", mientras que las áreas expuestas de los dominios II y IV se denominan extremos "puntiagudos". Esta nomenclatura se refiere al hecho de que, debido a la pequeña masa del subdominio II, la actina es polar; la importancia de esto se discutirá más adelante en la discusión sobre la dinámica de ensamblaje. Algunos autores denominan a los subdominios Ia, Ib, IIa y IIb, respectivamente. [88]
Otras estructuras importantes
La estructura supersecundaria más notable es una lámina beta de cinco cadenas que se compone de un meandro β y una unidad β-α-β en sentido horario. Está presente en ambos dominios, lo que sugiere que la proteína surgió de la duplicación de genes. [89]
El sitio de unión del nucleótido de adenosina se encuentra entre dos estructuras en forma de horquilla beta pertenecientes a los dominios I y III. Los residuos que intervienen son Asp11-Lys18 y Asp154-His161 respectivamente.
El sitio de unión del catión divalente se encuentra justo debajo del del nucleótido adenosina. In vivo se forma con mayor frecuencia por Mg 2+ o Ca 2+ mientras que in vitro se forma por una estructura quelante formada por Lys18 y dos oxígenos de los fosfatos α y β del nucleótido . Este calcio se coordina con seis moléculas de agua que son retenidas por los aminoácidos Asp11 , Asp154 y Gln137 . Forman un complejo con el nucleótido que restringe los movimientos de la denominada región "bisagra", ubicada entre los residuos 137 y 144. Esto mantiene la forma nativa de la proteína hasta que su retirada desnaturaliza el monómero de actina. Esta región también es importante porque determina si la hendidura de la proteína está en la conformación "abierta" o "cerrada". [1] [88]
Es muy probable que existan al menos otros tres centros con menor afinidad (intermedios) y otros con baja afinidad por los cationes divalentes. Se ha sugerido que estos centros pueden desempeñar un papel en la polimerización de la actina al actuar durante la etapa de activación. [88]
En el subdominio 2 existe una estructura que se denomina “D-loop” porque se une a la DNasa I , se encuentra entre los residuos His40 y Gly48 . Tiene la apariencia de un elemento desordenado en la mayoría de los cristales, pero parece una lámina β cuando se compleja con la DNasa I. Se ha propuesto que el evento clave en la polimerización es probablemente la propagación de un cambio conformacional desde el centro del enlace con el nucleótido hasta este dominio, que cambia de un bucle a una espiral. [1] Sin embargo, esta hipótesis ha sido refutada por otros estudios. [90]
F-actina
F-actina; representación superficial de una repetición de 13 subunidades basada en el modelo de filamento de actina de Ken Holmes [91]
En diversas condiciones, las moléculas de G-actina se polimerizan en hebras más largas llamadas "filamentosas" o "F-actina". Estas hebras de F-actina están compuestas típicamente de dos hebras helicoidales de actina enrolladas una alrededor de la otra, formando una hélice de 7 a 9 nanómetros de ancho que se repite cada 72 nanómetros (o cada 14 subunidades de G-actina). [92] En las hebras de F-actina, las moléculas de G-actina están todas orientadas en la misma dirección. Los dos extremos de la hebra de F-actina son distintos entre sí. En un extremo, designado como el extremo (−), la hendidura de unión de ATP de la molécula de actina terminal está orientada hacia afuera. En el extremo opuesto, designado como (+), la hendidura de unión de ATP está enterrada en el filamento, en contacto con la molécula de actina vecina. [92] A medida que las hebras de F-actina crecen, nuevas moléculas tienden a unirse en el extremo (+) de una hebra de F-actina existente. Por el contrario, los hilos tienden a encogerse al desprendimiento de monómeros de actina del extremo (−) de la hebra. [92]
Algunas proteínas, como la cofilina, parecen aumentar el ángulo de giro, pero nuevamente esto podría interpretarse como el establecimiento de diferentes estados estructurales, que podrían ser importantes en el proceso de polimerización. [93]
Hay menos acuerdo en cuanto a las mediciones del radio de giro y el espesor del filamento: mientras que los primeros modelos asignaron una longitud de 25 Å, los datos actuales de difracción de rayos X, respaldados por microscopía crioelectrónica, sugieren una longitud de 23,7 Å. Estos estudios han demostrado los puntos de contacto precisos entre monómeros. Algunos se forman con unidades de la misma cadena, entre el extremo "púas" de un monómero y el extremo "puntiagudo" del siguiente. Mientras que los monómeros en cadenas adyacentes hacen contacto lateral a través de proyecciones del subdominio IV, siendo las proyecciones más importantes las formadas por el extremo C y el enlace hidrofóbico formado por tres cuerpos que involucran los residuos 39-42, 201-203 y 286. Este modelo sugiere que un filamento está formado por monómeros en una formación de "lámina", en la que los subdominios giran sobre sí mismos, esta forma también se encuentra en el homólogo de actina bacteriana MreB . [94]
Los términos "puntiagudo" y "con púas" que se refieren a los dos extremos de los microfilamentos derivan de su apariencia bajo el microscopio electrónico de transmisión cuando las muestras se examinan siguiendo una técnica de preparación llamada "decoración". Este método consiste en la adición de fragmentos de miosina S1 a tejido que ha sido fijado con ácido tánico . Esta miosina forma enlaces polares con los monómeros de actina, dando lugar a una configuración que parece flechas con plumas a lo largo de su eje, donde el eje es la actina y las plumas son la miosina. Siguiendo esta lógica, el extremo del microfilamento que no tiene ninguna miosina saliente se llama punta de la flecha (extremo −) y el otro extremo se llama extremo con púas (+ extremo). [95]
Un fragmento S1 está compuesto por los dominios de cabeza y cuello de la miosina II . En condiciones fisiológicas, la G-actina (la forma monomérica ) se transforma en F-actina (la forma polimérica ) por ATP, donde el papel del ATP es esencial. [96]
El filamento helicoidal de actina F que se encuentra en los músculos también contiene una molécula de tropomiosina , que es una proteína de 40 nanómetros de longitud que se enrolla alrededor de la hélice de actina F. [97] Durante la fase de reposo, la tropomiosina cubre los sitios activos de la actina, de modo que la interacción actina-miosina no puede tener lugar y producir la contracción muscular. Existen otras moléculas proteicas unidas al filamento de tropomiosina, estas son las troponinas que tienen tres polímeros: troponina I , troponina T y troponina C. [ 98]
La actina F es fuerte y dinámica. A diferencia de otros polímeros , como el ADN , cuyos elementos constituyentes están unidos entre sí mediante enlaces covalentes , los monómeros de los filamentos de actina se ensamblan mediante enlaces más débiles. [99] Los enlaces laterales con monómeros vecinos resuelven esta anomalía, que en teoría debería debilitar la estructura, ya que pueden romperse por agitación térmica. Además, los enlaces débiles dan la ventaja de que los extremos de los filamentos pueden liberar o incorporar monómeros fácilmente. Esto significa que los filamentos pueden remodelarse rápidamente y pueden cambiar la estructura celular en respuesta a un estímulo ambiental. Lo que, junto con el mecanismo bioquímico por el que se produce, se conoce como "dinámica de ensamblaje". [6]
La actina puede adquirir espontáneamente gran parte de su estructura terciaria . [101] Sin embargo, la forma en que adquiere su forma completamente funcional a partir de su forma nativa recién sintetizada es especial y casi única en la química de las proteínas. La razón de esta ruta especial podría ser la necesidad de evitar la presencia de monómeros de actina incorrectamente plegados, que podrían ser tóxicos ya que pueden actuar como terminadores de polimerización ineficientes. Sin embargo, es clave para establecer la estabilidad del citoesqueleto y, además, es un proceso esencial para coordinar el ciclo celular . [102] [103]
La CCT es necesaria para garantizar que el plegamiento se realice correctamente. La CCT es una chaperonina del grupo II, un gran complejo proteico que ayuda al plegamiento de otras proteínas. La CCT está formada por un doble anillo de ocho subunidades diferentes (heterooctámeras) y se diferencia de las chaperoninas del grupo I como GroEL , que se encuentra en Eubacteria y en orgánulos eucariotas, ya que no requiere una co-chaperona que actúe como tapa sobre la cavidad catalítica central . Los sustratos se unen a la CCT a través de dominios específicos. Inicialmente se pensó que solo se unía a la actina y la tubulina , aunque estudios recientes de inmunoprecipitación han demostrado que interactúa con una gran cantidad de polipéptidos , que posiblemente funcionan como sustratos . Actúa a través de cambios conformacionales dependientes de ATP que en ocasiones requieren varias rondas de liberación y catálisis para completar una reacción. [104]
Para completar con éxito su plegamiento, tanto la actina como la tubulina necesitan interactuar con otra proteína llamada prefoldina , que es un complejo heterohexamérico (formado por seis subunidades distintas), en una interacción que es tan específica que las moléculas han coevolucionado [ cita requerida ] . La actina forma complejos con la prefoldina mientras aún se está formando, cuando tiene aproximadamente 145 aminoácidos de longitud, específicamente aquellos en el extremo N-terminal. [105]
Se utilizan diferentes subunidades de reconocimiento para la actina o la tubulina, aunque existe cierta superposición. En la actina, las subunidades que se unen a la prefoldina son probablemente PFD3 y PFD4, que se unen en dos lugares, uno entre los residuos 60-79 y el otro entre los residuos 170-198. La actina es reconocida, cargada y entregada a la chaperonina citosólica (CCT) en una conformación abierta por el extremo interno de los "tentáculos" de la prefoldina (ver la imagen y la nota). [101] El contacto cuando se entrega la actina es tan breve que no se forma un complejo terciario, liberando inmediatamente la prefoldina. [100]
Modelo de cinta del dominio γ apical de la chaperonina CCT
El CCT provoca entonces el plegamiento secuencial de la actina formando enlaces con sus subunidades en lugar de simplemente encerrarla en su cavidad. [106] Por eso posee áreas de reconocimiento específicas en su dominio β apical. La primera etapa del plegamiento consiste en el reconocimiento de los residuos 245-249. A continuación, otros determinantes establecen contacto. [107] Tanto la actina como la tubulina se unen al CCT en conformaciones abiertas en ausencia de ATP. En el caso de la actina, dos subunidades se unen durante cada cambio conformacional, mientras que en el caso de la tubulina la unión se produce con cuatro subunidades. La actina tiene secuencias de unión específicas, que interactúan con las subunidades δ y β-CCT o con δ-CCT y ε-CCT. Después de que AMP-PNP se une al CCT, los sustratos se mueven dentro de la cavidad de la chaperonina. También parece que en el caso de la actina, la proteína CAP es necesaria como posible cofactor en los estados finales de plegamiento de la actina. [103]
La manera exacta por la que se regula este proceso aún no se entiende completamente, pero se sabe que la proteína PhLP3 (una proteína similar a la fosducina ) inhibe su actividad a través de la formación de un complejo terciario. [104]
Mecanismo catalítico de la ATPasa
La actina es una ATPasa , es decir, es una enzima que hidroliza el ATP. Este grupo de enzimas se caracteriza por sus lentas velocidades de reacción. Se sabe que esta ATPasa es "activa", es decir, su velocidad aumenta unas 40.000 veces cuando la actina forma parte de un filamento. [93] Un valor de referencia para esta velocidad de hidrólisis en condiciones ideales es de alrededor de 0,3 s −1 . Luego, el Pi permanece unido a la actina junto al ADP durante mucho tiempo, hasta que se libera cooperativamente del interior del filamento. [108] [109]
Los detalles moleculares exactos del mecanismo catalítico aún no se comprenden por completo. Aunque hay mucho debate sobre este tema, parece seguro que se requiere una conformación "cerrada" para la hidrólisis del ATP, y se piensa que los residuos que están involucrados en el proceso se mueven a la distancia apropiada. [93] El ácido glutámico Glu137 es uno de los residuos clave, que se encuentra en el subdominio 1. Su función es unir la molécula de agua que produce un ataque nucleofílico al enlace γ-fosfato del ATP , mientras que el nucleótido está fuertemente unido a los subdominios 3 y 4. La lentitud del proceso catalítico se debe a la gran distancia y la posición sesgada de la molécula de agua en relación con el reactante. Es muy probable que el cambio conformacional producido por la rotación de los dominios entre las formas G y F de la actina acerque el Glu137 permitiendo su hidrólisis. Este modelo sugiere que la polimerización y la función de la ATPasa se desacoplarían inmediatamente. [94] [97] La transformación de "abierto" a "cerrado" entre las formas G y F y sus implicaciones en el movimiento relativo de varios residuos clave y la formación de cables de agua se han caracterizado en dinámica molecular y simulaciones QM/MM . [110] [111]
Dinámica de ensamblaje
Formación de microfilamentos que muestra el mecanismo de polimerización para convertir G-actina en F-actina; observe la hidrólisis del ATP.
Los filamentos de actina suelen ensamblarse y desensamblarse rápidamente, lo que les permite generar fuerza y sustentar el movimiento celular. [112] El ensamblaje ocurre clásicamente en tres pasos. Primero, la "fase de nucleación", en la que dos o tres moléculas de G-actina se unen lentamente para formar un pequeño oligómero que nucleará un mayor crecimiento. Segundo, la "fase de elongación", cuando el filamento de actina crece rápidamente mediante la adición de muchas moléculas de actina a ambos extremos. A medida que el filamento crece, las moléculas de actina se agregan al extremo (+) del filamento alrededor de 10 veces más rápido que al extremo (−), y por lo tanto los filamentos tienden a crecer principalmente en el extremo (+). [113] Tercero, la "fase de estado estacionario", donde se alcanza un equilibrio a medida que las moléculas de actina se unen y abandonan el filamento al mismo ritmo, manteniendo la longitud del filamento. [112] Mientras que la longitud del filamento permanece constante en la fase de estado estable, constantemente se agregan nuevas moléculas al extremo (+) y se caen del extremo (−), un fenómeno llamado "caminar sobre una rueda de ardilla" ya que una molécula de actina dada parecería moverse a lo largo de la hebra. [114] De manera aislada, si un filamento crecerá o se encogerá, y con qué rapidez, están determinados por la concentración de G-actina alrededor del filamento; [113] sin embargo, en las células, la dinámica de los filamentos de actina está fuertemente influenciada por varias proteínas de unión a la actina .
Proteínas de unión a actina
El citoesqueleto de actina in vivo no está compuesto exclusivamente de actina, sino que se requieren otras proteínas para su formación, continuidad y funcionamiento. Estas proteínas se denominan proteínas de unión a la actina y están implicadas en la polimerización, despolimerización, estabilidad y organización de la actina. [115] La diversidad de estas proteínas es tal que se piensa que la actina es la proteína que participa en el mayor número de interacciones proteína-proteína . [116]
Estructura atómica de Arp2/3. [117] Cada color corresponde a una subunidad: Arp3, naranja; Arp2, azul mar (no se muestran las subunidades 1 y 2); p40, verde; p34, azul claro; p20, azul oscuro; p21, magenta; p16, amarillo.
La nucleación de nuevos filamentos de actina (el paso limitante de la velocidad en la polimerización de actina) es asistida por proteínas nucleadoras de actina como las forminas (como la formina-2 ) y el complejo Arp2/3 . [118] Las forminas ayudan a nuclear filamentos largos de actina. Se unen a dos moléculas libres de actina-ATP, uniéndolas. Luego, cuando el filamento comienza a crecer, la formina se mueve a lo largo del extremo (+) del filamento en crecimiento, al mismo tiempo que recluta proteínas de unión a actina que promueven el crecimiento del filamento y excluyen proteínas de tapado que bloquearían la extensión del filamento. [118] Las ramificaciones en los filamentos de actina generalmente son nucleadas por el complejo Arp2/3 en conjunto con factores promotores de nucleación. Los factores promotores de nucleación se unen a dos moléculas libres de G-actina, luego reclutan y activan el complejo Arp2/3. El complejo Arp2/3 activado se adhiere a un filamento de actina existente y utiliza las dos moléculas de G-actina unidas para nuclear un nuevo filamento de actina que se ramifica a partir del antiguo en un ángulo de 70°. [119]
Un complejo de actina (verde) - profilina (azul). [120] La profilina mostrada pertenece al grupo II, normalmente presente en los riñones y el cerebro .
A medida que los filamentos crecen, el conjunto de moléculas de G-actina disponibles es gestionado por proteínas de unión a G-actina, como la profilina y la timosina β-4 . La profilina asegura un suministro de ATP de actina disponible al unirse a la G-actina unida a ADP y promover el intercambio de ADP por ATP. La unión de la profilina a la molécula de actina bloquea físicamente su adición al extremo (−) de un filamento, pero le permite unirse al extremo (+). Una vez que el ATP de actina se ha unido al filamento, la profilina lo libera. [114] A medida que las forminas promueven la nucleación y extensión de nuevos filamentos de actina, reclutan profilina al área, lo que aumenta la concentración local de ATP de actina para impulsar el crecimiento del filamento. [118] En contraste, la timosina β-4 se une y secuestra el ATP de actina, evitando que se una a un microfilamento. [121]
Una vez que se establece una fibra de actina, la dinámica de su crecimiento o colapso está influenciada por numerosas proteínas. Las hebras existentes pueden ser interrumpidas por proteínas que cortan filamentos, como la cofilina y la gelsolina . La cofilina se une a lo largo de dos moléculas de actina-ADP en un filamento, forzando un movimiento que desestabiliza el filamento y hace que se rompa. [122] La gelsolina se inserta entre las moléculas de actina en un filamento, rompiéndolo. Después de que el filamento se rompe, la gelsolina permanece unida al nuevo extremo (+), impidiendo que crezca, forzando así su desmontaje. [121]
La proteína gelsolina , que es un regulador clave en el ensamblaje y desmontaje de la actina.
Otras proteínas se unen a los extremos de los filamentos de actina y los estabilizan. Se denominan "proteínas de recubrimiento" e incluyen CapZ y tropomodulina . CapZ se une al extremo (+) de un filamento, lo que evita que se añadan o pierdan más actina en ese extremo. [121] La tropomodulina se une al extremo (−) de un filamento, lo que evita que se añadan o pierdan moléculas en ese extremo. La tropomodulina se encuentra normalmente en células que requieren filamentos de actina extremadamente estables, como los de los músculos y los glóbulos rojos. [121]
Estas proteínas de unión a la actina suelen estar reguladas por diversas señales celulares para controlar la dinámica de ensamblaje de la actina en diferentes ubicaciones celulares. Las forminas, por ejemplo, suelen estar plegadas en una conformación inactiva hasta que se activan mediante la unión de la pequeña GTPasa Rho . [118] La ramificación de la actina en la membrana celular es importante para el movimiento celular, por lo que el lípido de la membrana plasmática PIP 2 activa el factor promotor de nucleación WASp e inhibe CapZ. [123] WASp también es activado por la pequeña GTPasa Cdc42 , mientras que otro factor promotor de nucleación WAVE es activado por la GTPasa Rac1 . [124]
Aunque la mayoría de las levaduras tienen un solo gen de actina, los eucariotas superiores , en general, expresan varias isoformas de actina codificadas por una familia de genes relacionados. Los mamíferos tienen al menos seis isoformas de actina codificadas por genes separados, [125] que se dividen en tres clases: alfa, beta y gamma, según sus puntos isoeléctricos . En general, las actinas alfa se encuentran en el músculo ( α-esquelético , α-aórtico liso , α-cardíaco ), mientras que las isoformas beta y gamma son prominentes en células no musculares ( β-citoplasmático , γ1-citoplasmático , γ2-entérico liso ). Aunque las secuencias de aminoácidos y las propiedades in vitro de las isoformas son muy similares, estas isoformas no pueden sustituirse completamente entre sí in vivo . [126] Las plantas contienen más de 60 genes y pseudogenes de actina . [85]
El gen típico de la actina tiene un UTR 5' de aproximadamente 100 nucleótidos , una región traducida de 1200 nucleótidos y un UTR 3' de 200 nucleótidos . La mayoría de los genes de actina están interrumpidos por intrones , con hasta seis intrones en cualquiera de las 19 ubicaciones bien caracterizadas. La alta conservación de la familia hace que la actina sea el modelo favorito para los estudios que comparan los modelos de intrones tempranos e intrones tardíos de la evolución de los intrones.
Evolución
La actina y las proteínas estrechamente relacionadas están presentes en todos los organismos, lo que sugiere que el ancestro común de toda la vida en la Tierra tenía actina. [127] La actina es una de las proteínas más conservadas a lo largo de la evolución de los eucariotas. Las secuencias de proteínas de actina de animales y amebas son idénticas en un 80% a pesar de estar separadas por aproximadamente mil millones de años de evolución. [85] Muchos eucariotas unicelulares tienen un solo gen de actina, mientras que los eucariotas multicelulares a menudo tienen varios genes estrechamente relacionados que cumplen funciones especializadas. Los humanos tienen seis; las plantas tienen 10 o más. [127] Además de la actina, los eucariotas tienen una gran familia de proteínas relacionadas con la actina, o "Arps", que comparten un ancestro común con la actina y se denominan Arp1-Arp11, siendo Arp1 la más relacionada con la actina y Arp11 la menos. [127]
Las bacterias codifican tres tipos de actina: MreB influye en la forma celular, FtsA en la división celular y ParM en la separación de plásmidos grandes . [127] Algunas arqueas tienen un gen MreB similar al de las bacterias, mientras que otras tienen un gen de actina que se parece más a la actina eucariota. [127]
El citoesqueleto de los organismos eucariotas de todos los grupos taxonómicos tiene componentes similares a la actina y la tubulina. Por ejemplo, la proteína que codifica el gen ACTG2 en humanos es completamente equivalente a los homólogos presentes en ratas y ratones, aunque a nivel de nucleótidos la similitud disminuye al 92%. [128] Sin embargo, existen grandes diferencias con los equivalentes en procariotas ( FtsZ y MreB ), donde la similitud entre secuencias de nucleótidos es de entre el 40 y el 50% entre diferentes especies de bacterias y arqueas . Algunos autores sugieren que la proteína ancestral que dio origen al modelo eucariota actina se asemeja a las proteínas presentes en los citoesqueletos bacterianos modernos. [4] [129]
Estructura de MreB , una proteína bacteriana cuya estructura tridimensional se asemeja a la de la G-actina
Algunos autores señalan que el comportamiento de la actina, la tubulina y la histona , proteína implicada en la estabilización y regulación del ADN, son similares en su capacidad para unirse a nucleótidos y en su capacidad de aprovechar el movimiento browniano . También se ha sugerido que todas ellas tienen un ancestro común. [130] Por tanto, los procesos evolutivos dieron lugar a la diversificación de las proteínas ancestrales en las variedades presentes en la actualidad, conservando, entre otras, a las actinas como moléculas eficientes que eran capaces de abordar procesos biológicos ancestrales esenciales, como la endocitosis . [131]
El citoesqueleto bacteriano contiene proteínas que son muy similares a los monómeros y polímeros de actina. La proteína bacteriana MreB polimeriza en filamentos delgados no helicoidales y ocasionalmente en estructuras helicoidales similares a la F-actina. [94] [133] Además, su estructura cristalina es muy similar a la de la G-actina (en términos de su conformación tridimensional), incluso existen similitudes entre los protofilamentos de MreB y la F-actina. El citoesqueleto bacteriano también contiene las proteínas FtsZ , que son similares a la tubulina . [134]
Por lo tanto, las bacterias poseen un citoesqueleto con elementos homólogos a la actina (por ejemplo, MreB, AlfA, ParM , FtsA y MamK), aunque la secuencia de aminoácidos de estas proteínas difiere de la presente en las células animales. Sin embargo, dichas proteínas tienen un alto grado de similitud estructural con la actina eucariota. Los microfilamentos altamente dinámicos formados por la agregación de MreB y ParM son esenciales para la viabilidad celular y están involucrados en la morfogénesis celular, la segregación cromosómica y la polaridad celular. ParM es un homólogo de actina que está codificado en un plásmido y está involucrado en la regulación del ADN plasmídico. [4] [135] Las ParM de diferentes plásmidos bacterianos pueden formar estructuras helicoidales sorprendentemente diversas que comprenden dos [136] [137] o cuatro [138] hebras para mantener la herencia plasmídica fiel.
En las arqueas, el homólogo Ta0583 es aún más similar a las actinas eucariotas. [139]
ACTA1 es el gen que codifica la isoforma α de la actina que predomina en los músculos estriados esqueléticos humanos , aunque también se expresa en el músculo cardíaco y en la glándula tiroides . [140] Su secuencia de ADN consta de siete exones que producen cinco transcripciones conocidas . [141] La mayoría de estas consisten en mutaciones puntuales que causan la sustitución de aminoácidos . Las mutaciones están en muchos casos asociadas con un fenotipo que determina la gravedad y el curso de la afección. [88] [141]
La mutación altera la estructura y función de los músculos esqueléticos produciendo una de tres formas de miopatía : miopatía nemalínica tipo 3 , miopatía congénita con exceso de miofilamentos finos (CM) y miopatía congénita con desproporción del tipo de fibra (CMFTD). También se han encontrado mutaciones que producen miopatías nucleares . [143] Aunque sus fenotipos son similares, además de la miopatía nemalínica típica algunos especialistas distinguen otro tipo de miopatía llamada miopatía nemalínica actínica. En la primera, se forman grumos de actina en lugar de los típicos bastones. Es importante señalar que un paciente puede mostrar más de uno de estos fenotipos en una biopsia . [144] Los síntomas más comunes consisten en una morfología facial típica ( facies miopática ), debilidad muscular, retraso en el desarrollo motor y dificultades respiratorias. El curso de la enfermedad, su gravedad y la edad en la que aparece son variables y también se encuentran formas superpuestas de miopatía. Un síntoma de la miopatía nemalínica es la aparición de "barras nemalínicas" en diferentes lugares de las fibras musculares tipo 1. Estas barras son estructuras no patognomónicas que tienen una composición similar a los discos Z que se encuentran en el sarcómero . [145]
La patogenia de esta miopatía es muy variada. Muchas mutaciones ocurren en la región de indentación de la actina cerca de sus sitios de unión de nucleótidos , mientras que otras ocurren en el Dominio 2, o en las áreas donde ocurre la interacción con proteínas asociadas. Esto explica en parte la gran variedad de grumos que se forman en estos casos, como los Cuerpos Nemalínicos o Intranucleares o los Cuerpos Cebra. [88] En la miopatía nemalínica ocurren cambios en el plegamiento de la actina así como cambios en su agregación y también hay cambios en la expresión de otras proteínas asociadas. En algunas variantes donde se encuentran cuerpos intranucleares los cambios en el plegamiento enmascaran la señal de exportación de proteínas del núcleo de modo que la acumulación de la forma mutada de actina ocurre en el núcleo celular . [146] Por otro lado, parece que las mutaciones en ACTA1 que dan lugar a una CFTDM tienen un mayor efecto sobre la función sarcomérica que sobre su estructura. [147] Investigaciones recientes han intentado comprender esta aparente paradoja, que sugiere que no existe una correlación clara entre el número de bastones y la debilidad muscular. Parece que algunas mutaciones son capaces de inducir una mayor tasa de apoptosis en las fibras musculares de tipo II. [102]
Posición de siete mutaciones relevantes para las diversas actinopatías relacionadas con ACTA1 [142]
ACTG2 codifica la isoforma más grande de actina, que tiene nueve exones , uno de los cuales, el ubicado en el extremo 5', no se traduce . [128] Se trata de una γ-actina que se expresa en el músculo liso entérico. No se han encontrado mutaciones en este gen que correspondan a patologías, aunque los microarrays han demostrado que esta proteína se expresa con mayor frecuencia en casos resistentes a la quimioterapia con cisplatino . [148]
ACTA2 codifica una α-actina localizada en el músculo liso, y también en el músculo liso vascular. Se ha observado que la mutación MYH11 podría ser responsable de al menos el 14% de los aneurismas aórticos torácicos hereditarios particularmente el Tipo 6. Esto se debe a que la variante mutada produce un ensamblaje filamentoso incorrecto y una capacidad reducida para la contracción del músculo liso vascular.Se ha registrado degradación de la media aórtica en estos individuos, con áreas de desorganización e hiperplasia , así como estenosis de los vasa vasorum de la aorta . [149] El número de afecciones en las que está implicado el gen está aumentando. Se ha relacionado con la enfermedad de Moyamoya y parece probable que ciertas mutaciones en heterocigosis podrían conferir una predisposición a muchas patologías vasculares, como el aneurisma aórtico torácico y la cardiopatía isquémica . [150] La α-actina que se encuentra en los músculos lisos también es un marcador interesante para evaluar el progreso de la cirrosis hepática . [151]
En el músculo cardíaco
El gen ACTC1 codifica la isoforma α-actina presente en el músculo cardíaco. Fue secuenciado por primera vez por Hamada y colaboradores en 1982, cuando se descubrió que estaba interrumpido por cinco intrones. [152] Fue el primero de los seis genes en los que se encontraron alelos implicados en procesos patológicos. [153]
Se han descrito una serie de trastornos estructurales asociados a mutaciones puntuales de este gen que provocan mal funcionamiento del corazón, como la miocardiopatía dilatada tipo 1R y la miocardiopatía hipertrófica tipo 11. Recientemente se han descrito ciertos defectos del tabique auricular que también podrían estar relacionados con estas mutaciones. [155] [156]
Se han estudiado dos casos de miocardiopatía dilatada en los que se ha producido una sustitución de aminoácidos altamente conservados pertenecientes a los dominios proteicos que se unen y se intercalan con los discos Z. Esto ha llevado a la teoría de que la dilatación se produce por un defecto en la transmisión de la fuerza contráctil en los miocitos . [157] [153]
Las mutaciones en ACTC1 son responsables de al menos el 5% de las miocardiopatías hipertróficas. [158] También se ha encontrado la existencia de una serie de mutaciones puntuales: [159]
Mutación E101K: cambios de carga neta y formación de un enlace electrostático débil en el sitio de unión de la actomiosina.
P166A: zona de interacción entre monómeros de actina.
A333P: zona de interacción actina-miosina.
La patogenia parece implicar un mecanismo compensatorio: las proteínas mutadas actúan como toxinas con un efecto dominante, disminuyendo la capacidad del corazón para contraerse causando un comportamiento mecánico anormal, de modo que la hipertrofia, que suele ser tardía, es una consecuencia de la respuesta normal del músculo cardíaco al estrés . [160]
ACTB es un locus altamente complejo. Existen numerosos pseudogenes distribuidos por todo el genoma y su secuencia contiene seis exones que pueden dar lugar a hasta 21 transcripciones diferentes por splicing alternativo , conocidas como β-actinas. En consonancia con esta complejidad, sus productos también se encuentran en múltiples localizaciones y forman parte de una gran variedad de procesos ( citoesqueleto ,complejo histona -aciltransferasa NuA4, núcleo celular ) y además están asociados a los mecanismos de un gran número de procesos patológicos ( carcinomas , distonía juvenil , mecanismos de infección, malformaciones del sistema nervioso e invasión tumoral, entre otros). [163] Se ha descubierto una nueva forma de actina, la kappa actina, que parece sustituir a la β-actina en procesos relacionados con los tumores . [164]
Imagen tomada mediante microscopía confocal y empleando anticuerpos específicos que muestran la red cortical de actina. De la misma forma que en la distonía juvenil hay una interrupción en las estructuras del citoesqueleto , en este caso es producida por la citocalasina D. [ 165]
Hasta ahora se han descubierto tres procesos patológicos causados por una alteración directa en la secuencia genética:
También se ha descubierto una mutación puntual dominante que causa disfunción de los granulocitos neutrófilos e infecciones recurrentes . Parece que la mutación modifica el dominio responsable de la unión entre la profilina y otras proteínas reguladoras. La afinidad de la actina por la profilina se reduce considerablemente en este alelo. [168]
El locus ACTG1 codifica para la proteína citosólica γ-actina que es responsable de la formación de los microfilamentos del citoesqueleto . Contiene seis exones , dando lugar a 22 ARNm diferentes , que producen cuatro isoformas completas cuya forma de expresión probablemente depende del tipo de tejido en el que se encuentran. También tiene dos promotores de ADN diferentes . [169] Se ha observado que las secuencias traducidas de este locus y del de β-actina son muy similares a las predichas, lo que sugiere una secuencia ancestral común que sufrió duplicación y conversión genética. [170]
En términos patológicos, se ha asociado a procesos como amiloidosis , retinitis pigmentosa , mecanismos infecciosos, enfermedades renales y diversos tipos de hipoacusia congénita. [169]
Se ha descubierto que seis mutaciones puntuales autosómicas dominantes en la secuencia causan varios tipos de pérdida auditiva, en particular pérdida auditiva neurosensorial vinculada al locus DFNA 20/26. Parece que afectan a los estereocilios de las células ciliadas presentes en el órgano de Corti del oído interno . La β-actina es la proteína más abundante que se encuentra en el tejido humano, pero no es muy abundante en las células ciliadas, lo que explica la localización de la patología. Por otro lado, parece que la mayoría de estas mutaciones afectan a las áreas implicadas en la unión con otras proteínas, en particular la actomiosina. [88] Algunos experimentos han sugerido que el mecanismo patológico de este tipo de pérdida auditiva se relaciona con que la F-actina en las mutaciones es más sensible a la cofilina de lo normal. [171]
Sin embargo, aunque no hay registro de ningún caso, se sabe que la γ-actina también se expresa en los músculos esqueléticos, y aunque está presente en pequeñas cantidades, organismos modelo han demostrado que su ausencia puede dar lugar a miopatías. [172]
Otros mecanismos patológicos
Algunos agentes infecciosos utilizan actina, especialmente actina citoplasmática, en su ciclo vital . En las bacterias se encuentran presentes dos formas básicas :
Listeria monocytogenes , algunas especies de Rickettsia , Shigella flexneri y otros gérmenes intracelulares escapan de las vacuolas fagocíticas recubriéndose con una cápsula de filamentos de actina. L. monocytogenes y S. flexneri generan una cola en forma de "cola de cometa" que les da movilidad. Cada especie exhibe pequeñas diferencias en el mecanismo de polimerización molecular de sus "colas de cometa". Se han observado diferentes velocidades de desplazamiento, por ejemplo, siendo Listeria y Shigella las más rápidas. [173] Muchos experimentos han demostrado este mecanismo in vitro . Esto indica que las bacterias no están utilizando un motor proteico similar a la miosina, y parece que su propulsión se adquiere a partir de la presión ejercida por la polimerización que tiene lugar cerca de la pared celular del microorganismo. Las bacterias han sido previamente rodeadas por ABPs del huésped, y como mínimo la cubierta contiene complejo Arp2/3 , proteínas Ena/VASP , cofilina, una proteína tampón y promotores de nucleación, como el complejo vinculina . A través de estos movimientos forman protuberancias que llegan a las células vecinas, infectándolas también de modo que el sistema inmune sólo puede combatir la infección a través de la inmunidad celular. El movimiento podría ser causado por la modificación de la curva y desramificación de los filamentos. [174] Otras especies, como Mycobacterium marinum y Burkholderia pseudomallei , también son capaces de polimerizar localmente la actina celular para ayudar a su movimiento a través de un mecanismo que se centra en el complejo Arp2/3. Además el virus vacunal Vaccinia también utiliza elementos del citoesqueleto de actina para su diseminación. [175]
Además del ejemplo citado anteriormente, la polimerización de actina se estimula en los pasos iniciales de la internalización de algunos virus, en particular el VIH , por ejemplo, inactivando el complejo de cofilina. [177]
Todavía no se ha determinado el papel que desempeña la actina en el proceso de invasión de las células cancerosas. [178]
En condiciones de alta lipoperoxidación, se ha demostrado que la actina es modificada postraduccionalmente por el producto de lipoperoxidación 4-hidroxinonenal (4-HNE). [179] Esta modificación impide la remodelación del citoesqueleto de actina, que es esencial para la motilidad celular. Además, otra proteína funcional, la coronina-1A, que estabiliza los filamentos de F-actina, también es modificada covalentemente por 4-HNE. Estas modificaciones pueden perjudicar la migración transendotelial de las células inmunes o su capacidad fagocítica, [179] lo que potencialmente conduce a una respuesta inmune reducida en enfermedades caracterizadas por un alto estrés oxidativo, como la malaria, el cáncer, el síndrome metabólico, la aterosclerosis, la enfermedad de Alzheimer, la artritis reumatoide, las enfermedades neurodegenerativas y la preeclampsia. [180]
Aplicaciones
La actina se utiliza en los laboratorios científicos y tecnológicos como vía de transmisión de motores moleculares como la miosina (ya sea en el tejido muscular o fuera de él) y como componente necesario para el funcionamiento celular. También puede emplearse como herramienta diagnóstica, ya que varias de sus variantes anómalas están relacionadas con la aparición de patologías específicas.
Nanotecnología . Los sistemas actina-miosina actúan como motores moleculares que permiten el transporte de vesículas y orgánulos a través del citoplasma. Es posible que la actina pueda aplicarse a la nanotecnología ya que su capacidad dinámica se ha aprovechado en una serie de experimentos, incluidos los realizados en sistemas acelulares. La idea subyacente es utilizar los microfilamentos como pistas para guiar motores moleculares que puedan transportar una carga dada. Es decir, la actina podría usarse para definir un circuito a lo largo del cual se pueda transportar una carga de una manera más o menos controlada y dirigida. En términos de aplicaciones generales, podría usarse para el transporte dirigido de moléculas para depositarlas en ubicaciones determinadas, lo que permitiría el ensamblaje controlado de nanoestructuras. [181] Estos atributos podrían aplicarse a procesos de laboratorio como en el laboratorio en un chip , en la mecánica de nanocomponentes y en nanotransformadores que convierten la energía mecánica en energía eléctrica. [182]
Western blot para actina citoplasmática de pulmón y epidídimo de rata
La actina se utiliza como control interno en los análisis Western blot para comprobar que se han cargado cantidades iguales de proteína en cada carril del gel. En el ejemplo de análisis Western blot que se muestra en el lado izquierdo, se cargaron 75 μg de proteína total en cada pocillo. El análisis Western blot se hizo reaccionar con un anticuerpo anti-β-actina (para obtener más detalles sobre el análisis Western blot, consulte la referencia [183] ).
El uso de la actina como control interno se basa en el supuesto de que su expresión es prácticamente constante e independiente de las condiciones experimentales. Comparando la expresión del gen de interés con la de la actina, es posible obtener una cantidad relativa que puede compararse entre diferentes experimentos, [184] siempre que la expresión de esta última sea constante. Cabe señalar que la actina no siempre presenta la estabilidad deseada en su expresión génica . [185]
Salud. Algunos alelos de actina causan enfermedades; por esta razón se han desarrollado técnicas para su detección. Además, la actina puede utilizarse como un marcador indirecto en patología quirúrgica: es posible utilizar variaciones en el patrón de su distribución en el tejido como un marcador de invasión en neoplasia , vasculitis y otras afecciones. [186] Además, debido a la estrecha asociación de la actina con el aparato de contracción muscular, sus niveles en el músculo esquelético disminuyen cuando estos tejidos se atrofian , por lo que puede usarse como un marcador de este proceso fisiológico. [187]
Tecnología de los alimentos . Es posible determinar la calidad de ciertos alimentos procesados, como los embutidos , cuantificando la cantidad de actina presente en la carne que los constituye. Tradicionalmente se ha utilizado un método que se basa en la detección de 3-metilhistidina en muestras hidrolizadas de estos productos, ya que este compuesto está presente en la cadena pesada de actina y F-miosina (ambas son componentes mayoritarios del músculo). La generación de este compuesto en la carne deriva de la metilación de residuos de histidina presentes en ambas proteínas. [188] [189]
La actina fue observada por primera vez experimentalmente en 1887 por WD Halliburton , quien extrajo una proteína del músculo que "coagulaba" preparaciones de miosina a las que llamó "fermento de miosina". [190] Sin embargo, Halliburton no pudo refinar más sus hallazgos, y el descubrimiento de la actina se atribuye a Brunó Ferenc Straub , un joven bioquímico que trabajaba en el laboratorio de Albert Szent-Györgyi en el Instituto de Química Médica de la Universidad de Szeged , Hungría .
Tras el descubrimiento de Ilona Banga y Szent-Györgyi en 1941 de que la coagulación sólo se produce en algunas extracciones de miosina y se revierte con la adición de ATP, [191] Straub identificó y purificó la actina de aquellas preparaciones de miosina que sí coagulaban. Basándose en el método de extracción original de Banga, desarrolló una técnica novedosa para extraer proteína muscular que le permitió aislar cantidades sustanciales de actina relativamente pura , publicada en 1942. [192] El método de Straub es esencialmente el mismo que se utiliza en los laboratorios hoy en día. Dado que la proteína de Straub era necesaria para activar la coagulación de la miosina, se la denominó actina . [191] [193] Al darse cuenta de que las preparaciones de miosina coagulante de Banga también contenían actina, Szent-Györgyi llamó a la mezcla de ambas proteínas actomiosina . [194]
Las hostilidades de la Segunda Guerra Mundial hicieron que Szent-Gyorgyi no pudiera publicar el trabajo de su laboratorio en revistas científicas occidentales . Por lo tanto, la actina solo se hizo conocida en Occidente en 1945, cuando su artículo se publicó como suplemento de Acta Physiologica Scandinavica . [195] Straub continuó trabajando en la actina y en 1950 informó que la actina contiene ATP unido [196] y que, durante la polimerización de la proteína en microfilamentos , el nucleótido se hidroliza a ADP y fosfato inorgánico (que permanecen unidos al microfilamento). Straub sugirió que la transformación de la actina unida a ATP en actina unida a ADP desempeñaba un papel en la contracción muscular. De hecho, esto es cierto solo en el músculo liso y no fue respaldado mediante experimentación hasta 2001. [196] [197]
La secuenciación de aminoácidos de la actina fue completada por M. Elzinga y colaboradores en 1973. [86] La estructura cristalina de la G-actina fue resuelta en 1990 por Kabsch y colegas. [89] En el mismo año, Holmes y colegas propusieron un modelo para la F-actina siguiendo experimentos usando co-cristalización con diferentes proteínas. [91] El procedimiento de co-cristalización con diferentes proteínas fue usado repetidamente durante los años siguientes, hasta que en 2001 la proteína aislada fue cristalizada junto con ADP. Sin embargo, todavía no hay una estructura de rayos X de alta resolución de la F-actina. La cristalización de la G-actina fue posible debido al uso de un conjugado de rodamina que impide la polimerización al bloquear el aminoácido cys-374 . [1] Christine Oriol-Audit murió el mismo año en que se cristalizó por primera vez la actina, pero fue ella la investigadora que en 1977 cristalizó por primera vez la actina en ausencia de proteínas de unión a la actina (ABP). Sin embargo, los cristales resultantes eran demasiado pequeños para la tecnología disponible en ese momento. [198]
Aunque actualmente no existe un modelo de alta resolución de la forma filamentosa de la actina, en 2008 el equipo de Sawaya fue capaz de producir un modelo más exacto de su estructura basándose en múltiples cristales de dímeros de actina que se unen en diferentes lugares. [199] Este modelo ha sido posteriormente refinado por Sawaya y Lorenz. Otros enfoques como el uso de criomicroscopía electrónica y radiación sincrotrón han permitido recientemente aumentar la resolución y comprender mejor la naturaleza de las interacciones y los cambios conformacionales implicados en la formación de filamentos de actina. [200] [94] [97]
En la investigación se utilizan ampliamente varias toxinas naturales que interfieren con la dinámica de la actina para estudiar su papel en la biología. La latrunculina , una toxina producida por las esponjas , se une a la G-actina impidiéndole unirse a los microfilamentos. [201] La citocalasina D , producida por ciertos hongos , actúa como un factor de recubrimiento, uniéndose al extremo (+) de un filamento y evitando la adición de moléculas de actina. [201] Por el contrario, la toxina de la esponja jasplakinolida promueve la nucleación de nuevos filamentos de actina mediante la unión y estabilización de pares de moléculas de actina. [202] La faloidina , del hongo "sombrero de la muerte" Amanita phalloides , se une a las moléculas de actina adyacentes dentro del filamento de F-actina, estabilizando el filamento y evitando su despolimerización. [202]
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Enlaces externos
Técnicas de tinción de actina (tinción de células vivas y fijas)
