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Gelsolina

La gelsolina es una proteína que se une a la actina y es un regulador clave del ensamblaje y desensamblaje de los filamentos de actina. La gelsolina es uno de los miembros más potentes de la superfamilia de gelsolina/ villinas que cortan actina , ya que corta con una eficiencia de casi el 100 %. [4] [5]

La gelsolina celular, que se encuentra en el citosol y las mitocondrias , [6] tiene una forma secretada estrechamente relacionada, la gelsolina plasmática , que contiene una extensión N-terminal de 24 AA adicional. [7] [8] La capacidad de la gelsolina plasmática de cortar los filamentos de actina ayuda al cuerpo a recuperarse de enfermedades y lesiones que filtran actina celular a la sangre. Además, desempeña papeles importantes en la inmunidad innata del huésped , activando los macrófagos y localizando la inflamación .

Estructura

La gelsolina es una proteína de 82 kD con seis subdominios homólogos, denominados S1-S6. Cada subdominio está compuesto por una lámina β de cinco cadenas , flanqueada por dos hélices α , una posicionada perpendicularmente con respecto a las cadenas y otra posicionada paralelamente. Las láminas β de los tres subdominios N-terminales (S1-S3) se unen para formar una lámina β extendida, al igual que las láminas β de los subdominios C-terminales (S4-S6). [9]

Regulación

Entre las proteínas reguladoras de actina que se unen a los lípidos , la gelsolina (al igual que la cofilina ) se une preferentemente al polifosfoinosítido (PPI). [10] Las secuencias de unión en la gelsolina se parecen mucho a los motivos de las otras proteínas que se unen al PPI. [10]

La actividad de la gelsolina es estimulada por iones de calcio (Ca 2+ ). [5] Aunque la proteína conserva su integridad estructural general tanto en estado activado como desactivado, la cola helicoidal S6 se mueve como un pestillo dependiendo de la concentración de iones de calcio. [11] El extremo C-terminal detecta la concentración de calcio dentro de la célula. Cuando no hay Ca 2+ presente, la cola de S6 protege los sitios de unión de actina en una de las hélices de S2. [9] Sin embargo, cuando un ion de calcio se une a la cola de S6, se endereza, exponiendo los sitios de unión de actina de S2. [11] El extremo N-terminal está directamente involucrado en la ruptura de la actina. S2 y S3 se unen a la actina antes de que la unión de S1 rompa los enlaces actina-actina y tape el extremo con púas. [10]

La gelsolina puede inhibirse mediante un aumento local de la concentración de fosfatidilinositol (4,5)-bisfosfato (PIP 2 ), un IBP. Este es un proceso de dos pasos. En primer lugar, (PIP 2 ) se une a S2 y S3, inhibiendo la unión de la gelsolina al lado de la actina. Luego, (PIP 2 ) se une al S1 de la gelsolina, impidiendo que la gelsolina corte la actina, aunque (PIP 2 ) no se une directamente al sitio de unión de la gelsolina a la actina. [10]

La separación de la actina por gelsolina, a diferencia de la separación de los microtúbulos por katanina , no requiere ningún aporte extra de energía.

Función celular

Como regulador importante de la actina, la gelsolina desempeña un papel en la formación de podosomas (junto con Arp3, cortactina y Rho GTPasas). [12]

La gelsolina también inhibe la apoptosis al estabilizar las mitocondrias . [6] Antes de la muerte celular, las mitocondrias normalmente pierden potencial de membrana y se vuelven más permeables. La gelsolina puede impedir la liberación del citocromo C , lo que obstruye la amplificación de la señal que habría llevado a la apoptosis. [13]

La actina se puede reticular en un gel mediante proteínas reticulantes de actina. La gelsolina puede convertir este gel en un sol , de ahí el nombre gelsolina.

Estudios en animales

Las investigaciones en ratones sugieren que la gelsolina, al igual que otras proteínas que cortan la actina, no se expresa en un grado significativo hasta después de la etapa embrionaria temprana , aproximadamente 2 semanas en embriones murinos . [14] Sin embargo, en especímenes adultos, la gelsolina es particularmente importante en células móviles, como las plaquetas sanguíneas . Los ratones con genes codificantes de gelsolina nulos experimentan un desarrollo embrionario normal , pero la deformación de sus plaquetas sanguíneas redujo su motilidad, lo que resultó en una respuesta más lenta a la cicatrización de heridas. [14]

También se ha demostrado que una insuficiencia de gelsolina en ratones provoca una mayor permeabilidad de la barrera vascular pulmonar, lo que sugiere que la gelsolina es importante en la respuesta a la lesión pulmonar. [15]

Proteínas relacionadas

Las comparaciones de secuencias indican una relación evolutiva entre gelsolina, villina , fragmina y severina. [17] Se encuentran seis grandes segmentos repetidos en gelsolina y villina, y tres segmentos similares en severina y fragmina. Las repeticiones múltiples están relacionadas en estructura (pero apenas en secuencia) con el dominio ADF-H , formando una superfamilia ( InterPro :  IPR029006 ). La familia parece haber evolucionado a partir de una secuencia ancestral de 120 a 130 residuos de aminoácidos . [17] [4]

Las arqueas Asgard codifican muchas gelsolinas funcionales. [18]

Interacciones

La gelsolina es una proteína citoplasmática regulada por calcio que modula la actina y que se une a los extremos con púas de los filamentos de actina , impidiendo el intercambio de monómeros (bloqueo de extremos o protección). [19] Puede promover la nucleación (el ensamblaje de monómeros en filamentos), así como cortar los filamentos existentes . Además, esta proteína se une con alta afinidad a la fibronectina . La gelsolina plasmática y la gelsolina citoplasmática se derivan de un solo gen mediante sitios de iniciación alternativos y empalme diferencial . [7]

Se ha demostrado que la gelsolina interactúa con:

Véase también

Referencias

  1. ^ abc GRCm38: Lanzamiento de Ensembl 89: ENSMUSG00000026879 – Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ "Referencia de PubMed humana:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  3. ^ "Referencia de PubMed sobre ratón". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ ab Ghoshdastider U, Popp D, Burtnick LD, Robinson RC (noviembre de 2013). "La superfamilia en expansión de proteínas de dominio de homología de gelsolina". Citoesqueleto . 70 (11): 775–95. doi :10.1002/cm.21149. PMID  24155256. S2CID  205643538.
  5. ^ ab Sun HQ, Yamamoto M, Mejillano M, Yin HL (noviembre de 1999). "Gelsolina, una proteína reguladora de actina multifuncional". The Journal of Biological Chemistry . 274 (47): 33179–82. doi : 10.1074/jbc.274.47.33179 . PMID  10559185.
  6. ^ ab Koya RC, Fujita H, Shimizu S, Ohtsu M, Takimoto M, Tsujimoto Y, Kuzumaki N (mayo de 2000). "La gelsolina inhibe la apoptosis al bloquear la pérdida del potencial de membrana mitocondrial y la liberación del citocromo c". The Journal of Biological Chemistry . 275 (20): 15343–9. doi : 10.1074/jbc.275.20.15343 . hdl : 2115/718 . PMID  10809769.
  7. ^ ab Kwiatkowski DJ, Stossel TP, Orkin SH, Mole JE, Colten HR, Yin HL (2 de octubre de 1986). "Las gelsolinas plasmáticas y citoplasmáticas están codificadas por un único gen y contienen un dominio de unión a actina duplicado". Nature . 323 (6087): 455–8. Bibcode :1986Natur.323..455K. doi :10.1038/323455a0. PMID  3020431. S2CID  4356162.
  8. ^ Nag S, Larsson M, Robinson RC, Burtnick LD (julio de 2013). "Gelsolin: la cola de una gimnasta molecular". Citoesqueleto . 70 (7): 360–84. doi : 10.1002/cm.21117 . PMID  23749648. S2CID  23646422.
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