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Gelsolina plasmática

La gelsolina plasmática ( pGSN ) es un constituyente proteico abundante de 83 kDa del plasma normal y un componente importante del sistema inmunológico innato . La identificación de pGSN en Drosophila melanogaster [1] y C. elegans [2] apunta a un origen antiguo temprano en la evolución. [3] Su extraordinaria conservación estructural refleja su papel regulador crítico en múltiples funciones esenciales. [4] Sus funciones incluyen la descomposición de la actina filamentosa liberada de las células muertas, la activación de los macrófagos y la localización de la respuesta inflamatoria . Se observan disminuciones sustanciales en los niveles plasmáticos en infecciones y lesiones agudas y crónicas tanto en modelos animales como en humanos. Las terapias de suplementación con pGSN humana recombinante han demostrado ser efectivas en más de 20 modelos animales.

pGSN tiene una isoforma citoplasmática (cGSN) conocida por ser una proteína de unión a la actina que controla la dinámica del citoesqueleto . cGSN se expresa a partir del mismo gen y es idéntico a pGSN excepto por su falta de una extensión N-terminal de 24 aminoácidos .

Historia

La isoforma celular de la gelsolina fue descubierta en 1979 en el laboratorio de Thomas P. Stossel . Su nombre proviene de las transiciones gel-sol reversibles dependientes del calcio observadas en el extracto citoplasmático de macrófagos. [5] Casi al mismo tiempo se descubrió una proteína plasmática de tamaño similar y se demostró que despolimerizaba la actina; se la denominó Brevin, debido a su capacidad de acortar los filamentos de actina. [6] [7] [8] [9] [10] En 1986 se demostró que Brevin era idéntica a la gelsolina celular excepto por una extensión N-terminal de 24 AA, y se la renombró Gelsolina plasmática. [11]

Estructura

Representación en fase de solución de pGSN en presencia de Ca 2+ adaptada a partir de 3FFN​ e información SAXS de baja resolución . [12] La extensión N-terminal de 24 AA exclusiva de la isoforma plasmática se agregó manualmente (izquierda, azul claro); no se conoce ni se representa información estructural al respecto. Los colores representan los seis dominios de Gelsolin. [13] [14]

La gelsolina plasmática es una proteína plasmática de 755 AA y 83 kDa formada por seis "dominios de gelsolina", cada uno compuesto por una lámina β de 5-6 hebras entre una hélice α larga y otra corta . [15] Presenta una homología débil entre los dominios S1 y S4, S2 y S5, y S3 y S6, y es idéntica a la forma citoplasmática de la proteína excepto por la adición de una extensión N-terminal de 24 AA. Además, un péptido señal N-terminal de 27 AA se escinde antes de la secreción de pGSN de la célula. Ambas formas de la proteína están codificadas por genes altamente conservados en el cromosoma 9 en humanos, pero están bajo el control de diferentes promotores. [11] Hay un solo enlace disulfuro formado en el segundo dominio de la proteína plasmática, [15] no hay modificaciones postraduccionales naturales documentadas y el pI ≈ 6. [16] [17]

Isoformas y mutaciones

Aparte de la forma celular, la única otra isoforma conocida es la Gelsolina-3, una proteína idéntica no secretada que contiene una extensión N-terminal de 11 AA, en lugar de 24 AA. Se ha encontrado en oligodendrocitos del cerebro, los testículos y los pulmones , y se informa que está involucrada en la remodelación de la mielina durante la espiralización alrededor del axón . [18]

La gelsolina plasmática está altamente conservada, [4] y sus únicas mutaciones conocidas son mutaciones puntuales únicas . Una de varias de estas mutaciones conduce a la amiloidosis familiar finlandesa , un trastorno en el que la pGSN se vuelve más flexible conformacionalmente y susceptible a la escisión enzimática, lo que resulta en la acumulación de fragmentos de péptidos en fibrillas amiloides . D187N/Y es la mutación más común con informes adicionales de G167R, N184K, P432R, A551P y Ala7fs en la literatura médica. [19] Además de esto, varias mutaciones, así como la regulación negativa de la proteína, están asociadas con el cáncer de mama. [20]

California2+

A un pH moderado y en ausencia de Ca 2+, la pGSN es compacta y globular. Un pH bajo o la presencia de >nM de Ca 2+ se asocia con una estructura alargada con mayor flexibilidad de la cadena principal. [12] Esta flexibilidad expone los sitios de unión de la actina. [13] Dado que los niveles fisiológicos de Ca 2+ son ~2 mM, la pGSN es alargada de forma nativa y puede unirse a la actina filtrada por el daño celular.

Funciones

Vinculante

La gelsolina plasmática es una proteína pegajosa que se sabe que se une a varios péptidos y proteínas: actina (ver: Relaciones con la actina), [5] [21] [22] Apo-H , [23] Aβ , [24 ] [25] α-sinucleína , [26] integrina , [23] Tcp-1 , [27] fibronectina , [28] sintaxina-4 , [29] tropomiosina , [30] ácidos grasos y fosfolípidos (ver: Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios): LPA , [31] [32] [33] LPS (endotoxina), [33] [34] [35] LTA , [35] PAF , [36] S1P , [37] polifosfoinosítidos , incluido PIP 2 ; [38] [39] [40] y ácidos nucleicos: Ap3A, [41] ATP , [42] [43] ADP . [44] PIP 2 , un componente fosfolipídico de las membranas celulares, compite con el ATP y la actina por la unión de pGSN, [45] y disociará el pGSN protegido con F-Actina. [46] [47]

Relaciones con la actina

Toxicidad y eliminación de la actina

La actina es la proteína celular más abundante y su liberación en el líquido extracelular y la circulación después de una lesión celular por enfermedad [4] [48] o lesión [49] conduce a un aumento de la viscosidad sanguínea, [4] a una microcirculación obstaculizada [50] y a la activación de las plaquetas. [51] [52] Los pacientes de hemodiálisis con niveles bajos de pGSN y niveles altos de actina en sangre tuvieron una mortalidad notablemente mayor. [53] La actina es un componente principal de las biopelículas que se acumulan en los sitios locales de lesión e infección, impidiendo el acceso de los componentes inmunes del huésped y de los agentes terapéuticos como los antibióticos. Las biopelículas son particularmente patógenas en el entorno de cuerpos extraños como catéteres permanentes e implantes de tejido. [54]

La actina se intercambia entre formas monoméricas (G) y filamentosas (F) según las concentraciones de esta, ATP y cationes. [55] La pGSN junto con la proteína transportadora de vitamina D (DBP) se unen y eliminan la actina monomérica. [46] La DBP se une con mayor afinidad a la G-actina, dejando a la pGSN disponible para cortar la F-actina. [56] Además, la DBP es capaz de eliminar una actina de un complejo actina-pGSN 2:1, restaurando su capacidad para cortar la F-actina. [57] La ​​F-actina, cortada y cubierta por la pGSN, es eliminada por las células endoteliales sinusoidales del hígado. [58] La pGSN elimina el 60% de la actina atrapada en coágulos de fibrina in vitro, lo que conduce a una mayor tasa de lisis del coágulo . [59]

Separación, recubrimiento, nucleación y polimerización.

Aunque pGSN es capaz de iniciar la polimerización de actina a través de nucleación , su relación primaria con ella en la sangre es la despolimerización a través del corte de filamentos. [4] El corte de actina ocurre rápidamente en presencia de pGSN y Ca 2+ . [46] pGSN envuelve filamentos, escindiéndolos de forma no enzimática. [15] Permanece unido, "tapando" el extremo con púas/más del filamento cortado e induciendo un giro torsional que es cooperativo a lo largo de su longitud. [60] [61] El tapado tiene una afinidad de unión reportada <250 pM en presencia de Ca 2+ que se debilita sustancialmente en su ausencia. El tapado también bloquea una mayor polimerización en el extremo con púas de rápido crecimiento. [62]

Si bien no existe evidencia de nucleación/polimerización de G-actina por pGSN in vivo , su capacidad para hacerlo in vitro está bien documentada. [63] [64] La polimerización de actina se inicia con la producción de un núcleo de trímero de actina . [65] La formación de núcleos está desfavorecida energéticamente, pero los dímeros y/o trímeros pueden ser catalizados/estabilizados por varias proteínas celulares. [66] En una estequiometría de actina:gelsolina superior a 2:1 y en presencia de Ca 2+ , la gelsolina se unirá a tres monómeros de actina. [67] Un monómero se agrega al trímero creando un tetrámero que experimenta una conversión interna a un tetrámero activo presenciado por una fase de retraso independiente de la concentración. La fibrilación posterior procede por adición de monómero. [68] La gelsolina permanece unida al extremo de rápido crecimiento (púas/más) de la actina, produciendo fibrillas cortas de crecimiento lento. [69]

Estas acciones son similares a las de la forma citoplasmática de pGSN, cGSN , que contribuye a los cambios estructurales de las células a través de la nucleación/polimerización y el corte/protección. [15]

Prevención y eliminación de amiloide

La pGSN puede desempeñar un papel importante en la prevención y el tratamiento de la amiloidosis en varias enfermedades. Se encuentra en complejo con Aβ en el plasma [25] y se ha informado que inhibe la formación de amiloide y desfibrila las fibrillas preformadas in vitro . [24] Los ratones con un modelo de enfermedad de Alzheimer a los que se les administró pGSN mostraron una disminución de 5 veces en la progresión de la angiopatía amiloide cerebral . [70] También se ha encontrado pGSN en los cuerpos de Lewy , agregados de proteínas que contienen amiloide asociados con la enfermedad de Parkinson y la demencia con cuerpos de Lewy . [71] [72]

Papel en la inflamación

Estimulación de macrófagos

Receptor MARCO

El receptor de macrófagos MARCO es responsable del reconocimiento de patógenos y la fagocitosis. Los macrófagos incubados con actina en concentraciones compatibles con la lesión pulmonar mostraron una disminución de la captación de bacterias. La captación se restableció cuando se administró actina en presencia de pGSN. [73]

NÚMERO 3

NOS3 es una enzima que protege contra la inflamación sistémica y la disfunción miocárdica. [74] [75] pGSN activa la fosforilación de Ser 1177 en NOS3 y Ser 473 en Akt . [76] Se sabe que NOS3 se activa por la fosforilación de Akt. [77] La ​​captación y la eliminación de bacterias por parte de los macrófagos de ratón in vitro se vio potenciada por pGSN, y no se encontró ninguna mejora significativa para los macrófagos NOS3 -/- . In vivo , los ratones mostraron una mejora de 15 veces en la eliminación bacteriana cuando se les administró pGSN, y no se encontró ninguna mejora significativa para los ratones NOS3 -/- . [76]

Mediadores inflamatorios

Se ha demostrado que pGSN se une a los mediadores inflamatorios de ácidos grasos LPA , [31] [32] [33] LPS (endotoxina), [33] [34] [35] LTA , [35] PAF , [36] S1P , [37] y polifosfoinosítidos, incluido PIP 2. [ 46] [39] [40] Los mediadores de la inflamación, el mecanismo de curación innato del cuerpo, se acumulan en el sitio de la lesión para comenzar los procesos de defensa y reparación, [78] [79] [80] y el agotamiento de pGSN local les permite hacer su trabajo. [81]

Ver Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios

Potencial terapéutico

El amplio potencial terapéutico de la suplementación con pGSN reside en el hecho de que la molécula encarna un sistema multifuncional que contribuye de manera importante a la inmunidad innata en lugar de una intervención farmacológica con actividades selectivas y específicas.

La función principal de la gelsolina plasmática es mantener la inflamación local y mejorar la función del sistema inmunológico innato. Funciona a través de un mecanismo de acción pleiotrópico ; cortando la actina filamentosa tóxica ( F-actina ), uniéndose a los mediadores inflamatorios y mejorando la eliminación de patógenos. Estos mecanismos son bastante distintos de otros agentes antiinflamatorios que funcionan como antagonistas de mediadores individuales o inhibidores de enzimas específicas y trabajan para eliminar la inflamación. La mayoría de los agentes antiinflamatorios sistémicos también suprimen el sistema inmunológico [82] [83] y a menudo requieren precaución en la administración porque aumentan el riesgo de infección. [84] La gelsolina plasmática es única en el sentido de que también se ha demostrado que mejora la acción antimicrobiana de los macrófagos, [73] que engullen y digieren los restos celulares y los patógenos, lo que aumenta la inmunidad contra las infecciones bacterianas tanto grampositivas como gramnegativas. [76]

Mecanismos de acción

La gelsolina plasmática desempeña un papel central en el sistema inmunológico innato del cuerpo y es responsable de localizar la inflamación, un mecanismo tan central para la supervivencia de las especies que ha sido altamente conservado por la evolución. [4] Los datos experimentales y epidemiológicos sugieren que la pGSN cumple la función de un amortiguador o escudo que modula la respuesta inflamatoria a una lesión o infección. [85] El sistema logra este objetivo de tres maneras clave que se describen a continuación:

Desbridamiento

La gelsolina plasmática se une y corta la actina filamentosa expuesta de las células dañadas por una lesión, [6] [7] [86] incluyendo tanto la lesión infecciosa como la estéril. Se ha informado que la actina activa las plaquetas, [52] interfiere con la fibrinólisis , [59] [87] daña las células endoteliales , [88] y funciona como una señal de peligro ( DAMP ). [89] La administración de grandes cantidades de actina filamentosa a ratas resultó en hemorragia pulmonar letal y trombosis. [50]

Otra “toxicidad” clave de la actina expuesta es el hecho de que es un componente principal de las biopelículas que se acumulan en los sitios locales de lesión e infección, y que impide el acceso de los componentes inmunes del huésped y de las terapias como los antibióticos. [54] [90] Las biopelículas son particularmente patógenas en el entorno de cuerpos extraños como catéteres permanentes e implantes de tejido. [54] Como resultado de la exposición a la actina en el sitio local de la lesión, el nivel local de gelsolina plasmática alrededor del sitio de la lesión inicialmente se agota a medida que “desbrida” el sitio local involucrado. [36] Los mediadores de la inflamación, el mecanismo de curación innato del cuerpo, se acumulan en el sitio de la lesión para comenzar los procesos de defensa y reparación, y el agotamiento de la gelsolina plasmática local les permite hacer su trabajo. [36] Si bien los niveles locales de pGSN están deprimidos, la presencia de esta abundante proteína en la circulación asegura que el proceso inflamatorio se mantenga local y que haya reservas de gelsolina plasmática disponibles para abordar lesiones adicionales de modo que la respuesta inmune general permanezca intacta.

Aumento de la actividad antimicrobiana de los macrófagos

El pGSN tiene actividad antimicrobiana in vitro e in vivo . La administración de pGSN por vía subcutánea o por inhalación a ratones expuestos a inóculos letales de S. pneumoniae o combinaciones aún más letales de virus de la influenza y bacterias disminuyó notablemente la cantidad de bacterias viables en las vías respiratorias de los animales y redujo significativamente la mortalidad. La cantidad de neutrófilos que inducen inflamación también se redujo considerablemente, presumiblemente como resultado de una mayor eliminación bacteriana. Esto es cierto para la administración simultánea o diferida de pGSN recombinante. [76] [91]

Una base de la acción antimicrobiana de pGSN es que mejora la capacidad de los macrófagos pulmonares cultivados para ingerir bacterias gram positivas y gram negativas. Esto se ha demostrado in vitro . [76] La fagocitosis mejorada es el producto de la desbridación de actina unida a los receptores depuradores de macrófagos por parte de pGSN, lo que impide su función. [73] pGSN también aumenta la capacidad de los macrófagos para matar microorganismos ingeridos al inducir la actividad de la óxido nítrico sintasa de macrófagos . [76]

Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios

El pGSN se une a varios mediadores inflamatorios y agentes de señalización. La unión al LPA se produce en el mismo sitio de la molécula que liga la actina e interactúa con los polifosfoinosítidos . [31] Estudios posteriores demostraron que la gelsolina altera la función efectora de la unión del receptor del LPA. [32] [36] Se ha demostrado la unión a mediadores inflamatorios, y en algunos casos la inhibición de su función efectora, para el factor activador de plaquetas, [36] endotoxina lipopolisacárida, [34] esfingosina-1-fosfato, [35] y ácido lipoteicoico [37] y agonistas purinérgicos de moléculas pequeñas , incluidos ATP y ADP . [41] [43] [44] [42] La unión del pGSN al péptido Aβ de Alzheimer también ha sido bien documentada. [24] [25] [92]

Resistencia antimicrobiana

La resistencia a los antimicrobianos es una amenaza global que provoca unas 700.000 muertes al año, con proyecciones de 10 millones de muertes por año y una pérdida de potencial económico de 100 billones de dólares para 2050. [93] [94] Estados Unidos ha publicado un plan de acción nacional para combatir las bacterias resistentes a los antibióticos. [95]

La suplementación con pGSN recombinante (rhu-pGSN) por sí sola muestra una mejor supervivencia y una disminución de los recuentos de bacterias en varios modelos de ratón. [91] [96] Se demostró que la actividad bactericida del péptido antimicrobiano LL-37 era inhibida por la F-actina. Formó haces con F-actina in vitro que fueron disueltos por pGSN, restaurando la actividad bactericida. El crecimiento de bacterias se redujo cuando se añadió pGSN al esputo de fibrosis quística , que se sabe que contiene F-actina. [97]

Cuando se administró a los ratones una cepa de neumonía neumocócica resistente a la penicilina , la penicilina no tuvo efecto sobre la mortalidad o la morbilidad . rhu-pGSN mejoró tanto la mortalidad como la morbilidad por sí sola, y la combinación de rhu-pGSN y penicilina produjo una mejora adicional de ambas, lo que sugiere un posible sinergismo . [96]

Niveles de proteína

La gelsolina plasmática es producida y secretada por prácticamente todos los tipos de células, siendo el músculo el que aporta la mayor cantidad. [98] En niveles normales de >200 mg/L, es una proteína muy abundante en la circulación. [99]

Los niveles disminuidos a menudo se asocian con mala salud y enfermedad. [85] [100] Una lista creciente de lesiones que muestran pérdida de pGSN incluye neumonía , [101] sepsis , [102] SIRS , [103] lesión cerebral traumática , [104] enfermedades autoinmunes , [105] enfermedad renal crónica , [53] [106] enfermedad por VIH-1 , [107] encefalitis transmitida por garrapatas y Lyme , [108] malaria , [109] [110] hepatitis , [111] quemaduras, [112] [113] síndrome de disfunción orgánica múltiple , [112] trauma asociado con lesión [114] o cirugía , [106] trasplante de médula ósea , [115] y esclerosis múltiple . [116] Los niveles gravemente reducidos (<150 mg/L) se correlacionan fuertemente con el inicio de la desregulación inflamatoria sistémica y predicen una mayor morbilidad y mortalidad en un amplio espectro de presentaciones clínicas en el ámbito de los cuidados críticos. La magnitud de la disminución de pGSN se correlaciona con la probabilidad de mortalidad en pacientes gravemente enfermos. [53] [106] [117]

Los mediadores de la inflamación, el mecanismo de curación innato del cuerpo, se acumulan en el sitio de la lesión para iniciar los procesos de defensa y reparación, [78] [79] [80] y el agotamiento de la gelsolina plasmática local les permite hacer su trabajo. [81] Como resultado de la exposición a la actina en el sitio local de la lesión, el nivel local de gelsolina plasmática alrededor del sitio de la lesión inicialmente se agota a medida que "desbrida" el sitio local involucrado (ver: Desbridamiento). Si bien los niveles locales de pGSN están deprimidos, la presencia de esta proteína abundante en la circulación asegura que el proceso inflamatorio se mantenga local, [100] y que las reservas de gelsolina plasmática estén disponibles para abordar una lesión adicional de modo que la respuesta inmunitaria general permanezca intacta (ver: Unión e inactivación de diversos mediadores inflamatorios).

Los niveles medidos son más altos en suero que en plasma debido a la afinidad de pGSN por la fibrina . [99]

Estudios en animales

La gelsolina plasmática humana se ha producido en forma recombinante en E. coli (rhu-pGSN) y su eficacia como agente terapéutico se ha estudiado in vivo en varios modelos animales de enfermedad inflamatoria. En modelos de lesión que causan liberación de actina y daño orgánico inflamatorio, los niveles de pGSN disminuyen de manera constante. En modelos en los que se reponen los niveles de gelsolina, se pueden prevenir resultados adversos. Hasta la fecha, la rhu-pGSN se ha estudiado en muchos laboratorios independientes y se ha demostrado su eficacia en más de 20 modelos animales. A continuación se describen estudios animales seleccionados. Todos los resultados indicados son relativos a los de los tratamientos con placebo .

Estudios humanos

En 2019, BioAegis Therapeutics realizó un estudio de seguridad de fase Ib/IIa en el que administró pGSN humana recombinante a pacientes enfermos con neumonía adquirida en la comunidad ; no se encontraron problemas de seguridad. [132] Se aprobó un estudio de eficacia controlado con placebo de fase IIb de 2020 para la neumonía grave aguda debido a COVID-19 . El resultado primario fue la proporción de pacientes que sobrevivieron el día 14 sin ventilación mecánica, vasopresores o diálisis. La evaluación de la eficacia de rhu-pGSN se vio confundida por las altas tasas de supervivencia de las cohortes de tratamiento y placebo resultantes de las mejoras realizadas al estándar de atención para la neumonía por COVID. [133]

Véase también

Gelsolina citoplasmática

Actina

Proteína transportadora de vitamina D

Referencias

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