Suvorexant , vendido bajo la marca Belsomra , es un medicamento antagonista de la orexina que se utiliza en el tratamiento del insomnio . [2] [6] Está indicado específicamente para el tratamiento del insomnio caracterizado por dificultades para conciliar y/o mantener el sueño en adultos. [2] [6] Suvorexant ayuda a conciliar el sueño más rápido , dormir más tiempo , estar menos despierto en mitad de la noche y tener una mejor calidad de sueño . [2] [8] Su eficacia es modesta, [9] y es similar a la de otros antagonistas de la orexina, pero es menor que la de las benzodiazepinas y los fármacos Z. [10] Suvorexant se toma por vía oral . [2] [11] [6]
Los efectos secundarios de suvorexant incluyen somnolencia , somnolencia diurna y sedación , dolor de cabeza , mareos , sueños anormales , sequedad de boca y deterioro de la capacidad para conducir al día siguiente . [2] [8] [12] En raras ocasiones, pueden producirse parálisis del sueño , alucinaciones relacionadas con el sueño , conductas complejas del sueño como sonambulismo e ideación suicida . [2] [6] [9] La tolerancia , la dependencia , la abstinencia y los efectos de rebote no parecen ocurrir significativamente con el medicamento. [2] [13] [14] Suvorexant es un antagonista dual del receptor de orexina (DORA). [ 6] Actúa como un antagonista dual selectivo de los receptores de orexina OX 1 y OX 2. [6] El medicamento tiene una vida media de eliminación intermedia de 12 horas y un tiempo hasta el pico de aproximadamente 2 a 3 horas. [2] [6] A diferencia de las benzodiazepinas y los fármacos Z, el suvorexant no interactúa con los receptores GABA , sino que tiene un mecanismo de acción distinto . [6] [15]
El desarrollo clínico de suvorexant comenzó en 2006 [16] y se introdujo para uso médico en 2014. [2] [17] El medicamento es una sustancia controlada de la lista IV en los Estados Unidos y puede tener un potencial modesto de mal uso . [18] [2] [19] En otros lugares, como Australia, suvorexant es un medicamento que solo se vende con receta y no es un fármaco controlado . [1] Suvorexant no está disponible en formulaciones genéricas . [11] [20] [21] Además de suvorexant, también se han introducido otros antagonistas del receptor de orexina como lemborexant y daridorexant . [22] [23]
Suvorexant se utiliza para el tratamiento del insomnio , caracterizado por dificultades para conciliar el sueño y/o mantenerlo, en adultos. [2] [6] En una dosis de 15 a 20 mg y en términos de diferencia entre el tratamiento y el placebo , reduce el tiempo hasta el inicio del sueño hasta en 10 minutos, reduce el tiempo de vigilia después del inicio del sueño en aproximadamente 15 a 30 minutos y aumenta el tiempo total de sueño en aproximadamente 10 a 20 minutos. [2] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 de ensayos controlados aleatorios de suvorexant para el insomnio también encontraron que el medicamento mejoró el inicio del sueño subjetivo, el tiempo total de sueño subjetivo y la calidad subjetiva del sueño cuando se evaluó al mes o tres meses de tratamiento. [8] Se dice que la efectividad de las dosis aprobadas de suvorexant (≤20 mg) en el tratamiento del insomnio es modesta. [9] [24] [13] [25]
Los metanálisis en red han evaluado los efectos promotores del sueño del suvorexant y los han comparado con los de otros antagonistas del receptor de orexina como lemborexant y daridorexant, así como con otras ayudas para dormir, incluidas las benzodiazepinas , los fármacos Z , los antihistamínicos , los antidepresivos sedantes (p. ej., trazodona , doxepina , amitriptilina , mirtazapina ) y los agonistas del receptor de melatonina . [10] [26] [27] [28] Una importante revisión sistemática y metanálisis en red de medicamentos para el insomnio publicados en 2022 encontraron que el suvorexant tenía un tamaño del efecto ( diferencia de medias estandarizada (DME)) frente al placebo para el tratamiento del insomnio a las 4 semanas de 0,31 ( IC del 95%).0,01 a 0,62). [10] El suvorexant pareció ser igualmente eficaz a las 4 semanas que el lemborexant (SMD 0,36, IC del 95 %: 0,08 a 0,63) y el daridorexant (SMD 0,23, IC del 95 %: –0,01 a 0,48), mientras que las benzodiazepinas y los fármacos Z generalmente mostraron tamaños de efecto mayores (p. ej., SMD de 0,45 a 0,83) y los antihistamínicos (p. ej., doxepina , doxilamina , trimipramina ) mostraron una eficacia más similar (SMD de 0,30 a 0,55). [10]
Los antagonistas del receptor de orexina como el suvorexant aumentan el tiempo total de sueño predominantemente al aumentar el sueño REM (sueño de movimientos oculares rápidos ), mientras que no tienen efecto o incluso disminuyen el sueño NREM (sueño de movimientos oculares no rápidos ). [29] Esto contrasta con la mayoría de los demás hipnóticos , que no afectan el sueño REM o lo disminuyen. [22] Las implicaciones de estas diferencias no están completamente claras. [22] A diferencia de otros hipnóticos como las benzodiazepinas y los fármacos Z , los antagonistas del receptor de orexina no alteran la arquitectura del sueño , y esto podría proporcionar un sueño más reparador. [30] [31] [32] [33]
No está claro si el suvorexant es seguro entre personas con antecedentes de adicción a sustancias o alcoholismo , ya que estas personas fueron excluidas de los ensayos clínicos de suvorexant. [34] Una revisión Cochrane encontró que el suvorexant es eficaz en el tratamiento a corto plazo de los trastornos del sueño en personas con demencia con pocos efectos adversos. [35] Se desconoce si el suvorexant es eficaz y seguro para el tratamiento de los problemas del sueño en niños y adolescentes, ya que el suvorexant no se ha estudiado en este contexto. [2]
El suvorexant está aprobado para el tratamiento del insomnio por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) en dosis de 5 a 20 mg y por la Administración Australiana de Productos Terapéuticos (TGA) y la Agencia Japonesa de Productos Farmacéuticos y Dispositivos Médicos (PMDA) en dosis de 15 mg (en ancianos) y 20 mg (en adultos más jóvenes). [2] [6] [1] [8] En los Estados Unidos, la dosis inicial recomendada es de 10 mg y la dosis máxima recomendada es de 20 mg. [2] [6] También se presentaron a las agencias reguladoras dosis más altas de 30 y 40 mg para su aprobación, pero no se autorizaron debido a la falta de una eficacia claramente superior a las dosis de 15 a 20 mg y las preocupaciones sobre los efectos al día siguiente y el deterioro asociado (p. ej., conducir ). [6] [34] Además de las dosis anteriores, el suvorexant se ha evaluado en dosis más altas de hasta 100 mg en ensayos clínicos. [6] [34] [36] Estas dosis más altas parecieron ser más efectivas para promover el sueño que las dosis más bajas, pero produjeron mayores efectos al día siguiente. [6] [34] [9] [36] Las dosis más bajas aprobadas de suvorexant en los Estados Unidos en el rango de 5 a 10 mg no se evaluaron exhaustivamente en ensayos clínicos. [24] [25]
Las pautas de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomiendan el uso de suvorexant en el tratamiento del insomnio de inicio y mantenimiento del sueño junto con varios otros medicamentos para el sueño. [37] Los antagonistas del receptor de orexina no se utilizan como tratamientos de primera línea para el insomnio debido a sus costos y preocupaciones sobre la posible responsabilidad por el uso indebido . [26] Las formulaciones genéricas de antagonistas del receptor de orexina, incluido suvorexant, aún no están disponibles. [11] [20] [21]
Suvorexant está disponible en forma de comprimidos recubiertos con película orales de 5, 10, 15 y 20 mg . [2] [11] [19] Se presenta en blísters de 10 y 30 comprimidos , así como en envases de inicio de 3 comprimidos. La disponibilidad de estos diferentes envases varía según el país. [2] [1]
Suvorexant está contraindicado en personas con narcolepsia , ya que puede empeorar sus síntomas. [2] [9] Esta es su única contraindicación absoluta . [2] Suvorexant no se ha estudiado en personas con insuficiencia hepática grave y no se recomienda en estos individuos debido a la probabilidad de una mayor exposición a suvorexant. [2] Por otro lado, suvorexant se puede utilizar en personas con insuficiencia hepática leve a moderada, así como insuficiencia renal de cualquier gravedad y no es necesario ajustar la dosis en estas situaciones. [2] No se recomienda el uso concomitante de suvorexant con inhibidores potentes de CYP3A4 debido al potencial de una mayor exposición a suvorexant, mientras que el uso concomitante de suvorexant con inductores potentes de CYP3A4 puede resultar en la pérdida de la exposición y la eficacia de suvorexant. [2] Suvorexant debe usarse con cuidado en personas con antecedentes de abuso de drogas o alcoholismo debido a sus efectos similares a los medicamentos y al posible potencial de mal uso en dosis superiores a las aprobadas para uso terapéutico. [2] [38] De manera similar, el suvorexant debe utilizarse con cuidado en personas con antecedentes de depresión o tendencias suicidas, ya que en raras ocasiones puede aumentar la ideación suicida . [2] [6] [9] El medicamento está indicado para su uso en adultos y ancianos, pero no se ha estudiado en niños y adolescentes y, por lo tanto, no se recomienda para estas personas. [2]
El suvorexant ha mostrado efectos teratogénicos en animales, como disminución del peso corporal en dosis mucho más altas que los equivalentes de las aprobadas para uso terapéutico en humanos. [2] [39] No se han establecido efectos teratogénicos con dosis terapéuticas de suvorexant en humanos debido a la falta de investigación y datos disponibles. [2] [39] El suvorexant es categoría C de embarazo en los Estados Unidos. [39] Se desconoce si el suvorexant está presente en la leche materna , si afecta la lactancia en mujeres que amamantan o si afecta a los bebés amamantados. [2] Sin embargo, se ha encontrado que el suvorexant está presente en la leche mamaria de ratas y es probable que este también sea el caso en humanos. [2] [39] El suvorexant debe usarse en mujeres embarazadas y en período de lactancia solo si el beneficio potencial justifica el potencial daño al bebé. [2] [39]
Los efectos secundarios de suvorexant (en dosis de 15-20 mg) incluyen somnolencia (7% frente a 3% para placebo ) y dolores de cabeza (7% frente a 6% para placebo). [2] La somnolencia con suvorexant parece ser dependiente de la dosis , con tasas de 2% a 10 mg, 5% a 20 mg, 10-12% a 40 mg y 11-12% a 80 mg, en relación con 0,4% para placebo . [2] [6] Los efectos secundarios menos comunes (a 15-20 mg) pueden incluir mareos (3% frente a 2% para placebo), sueños anormales (2% frente a 1% para placebo), diarrea (2% frente a 1% para placebo), boca seca (2% frente a 1% para placebo), infección del tracto respiratorio superior (2% frente a 1% para placebo) y tos (2% frente a 1% para placebo). [2] También se ha descubierto que dosis altas de suvorexant (80 mg) producen una mayor incidencia de mareos (5% frente a 0% para placebo) y sueños anormales (5% frente a 1% para placebo). [6]
Con menor frecuencia, el suvorexant puede causar parálisis del sueño , alucinaciones hipnagógicas e hipnopómpicas y conductas complejas del sueño (0,2-0,6 % frente a 0 % para placebo). [2] [9] Las conductas complejas del sueño incluyen sonambulismo , conducir dormido y realizar otras actividades sin estar completamente despierto (p. ej., preparar o comer alimentos, hacer llamadas telefónicas y tener relaciones sexuales ). [2] También pueden ocurrir en raras ocasiones otros síntomas similares a los narcolépticos, como cataplejía (debilidad o parálisis repentinas). [24] [9] El suvorexant a veces puede causar empeoramiento de la depresión o ideación suicida . [2] [6] En ensayos clínicos se observó un aumento dosis-dependiente de la ideación suicida, según se evaluó con la Escala de Gravedad del Suicidio de Columbia, con suvorexant, aunque las tasas fueron muy bajas (0,2 % (1/493) en dosis bajas (15-20 mg) y 0,4 % (5/1291) en dosis altas (30-40 mg) en relación con 0,1 % (1/1025) para placebo). [2] [6] Sin embargo, también se ha afirmado que se informó de ideación suicida en el 0 % al 1,6 % de las personas que tomaban de 10 a 20 mg y en el 3,4 % al 8,2 % que tomaban de 40 a 80 mg en relación con el 0 % al 0,3 % con placebo. [9] La ideación suicida con suvorexant se considera leve. [6] [9] En cualquier caso, se recomienda precaución en el uso de suvorexant en personas con depresión, y las personas con empeoramiento de la depresión o pensamientos suicidas deben ser evaluadas rápidamente. [9] [2] Además de los datos de los ensayos clínicos, se ha publicado un informe de caso de depresión que empeoró rápidamente y aparición de ideación suicida con suvorexant. [40] [41]
Se han estudiado los efectos del suvorexant al día siguiente. [2] Además del efecto secundario de somnolencia diurna, el suvorexant puede reducir de forma dependiente de la dosis el estado de alerta y la coordinación motora y perjudicar la capacidad de conducción . [2] [8] También puede aumentar el riesgo de quedarse dormido mientras se conduce. [2] En estudios clínicos se encontró que la capacidad de conducción se vio afectada con dosis de 20 y 40 mg. [2] El deterioro de la conducción también puede ocurrir con dosis más bajas de suvorexant debido a variaciones en la sensibilidad individual al medicamento. [2] En tres de los cuatro estudios, 30 mg de suvorexant no tuvieron influencia en la memoria o el equilibrio al día siguiente , mientras que en el estudio restante, hubo una disminución en el recuerdo de palabras por la mañana con 40 mg y un aumento en el balanceo corporal con dosis de 20 y 40 mg. [2] En otro estudio en personas mayores que se despertaron por la noche, el equilibrio se vio afectado 1,5 horas después de tomar 30 mg de suvorexant, mientras que la memoria no se vio afectada. [2]
Una revisión sistemática y un metanálisis de 2017 de suvorexant para el tratamiento del insomnio encontraron que el medicamento aumentó significativamente la tasa de somnolencia en 3,5 veces, la somnolencia/sedación diurna en 3,1 veces, la fatiga en 2,1 veces, los sueños anormales en 2,1 veces y la sequedad de boca en 2,0 veces. [8] [30] Por el contrario, suvorexant no difirió significativamente del placebo en las tasas de ningún otro efecto adverso evaluado. [8] [30] Esto incluyó dolor de espalda , diarrea , mareos, caídas, dolor de cabeza, accidentes automovilísticos / infracciones de tránsito , nasofaringitis , náuseas , posible abuso de medicamentos , ideación suicida, conductas complejas del sueño, alucinaciones hipnagógicas o hipnopómpicas y parálisis del sueño. [8] El riesgo general de cualquier evento adverso aumentó 1,07 veces mientras que la interrupción debido a eventos adversos no varió ( RR= 0,93, IC del 95%0,60 a 1,44). [8]
No parece que se produzcan efectos de tolerancia , dependencia , abstinencia ni rebote con suvorexant en el tratamiento del insomnio a las dosis estudiadas. [2] [13] [14] En estudios clínicos de tres meses, no se observó insomnio de rebote evaluado mediante medidas de inicio o mantenimiento del sueño con la interrupción del suvorexant en dosis de 15 a 40 mg. [2] De manera similar, no se observaron efectos de abstinencia con la interrupción del suvorexant a estas dosis. [2] Sin embargo, en otros informes, se ha observado cierta tolerancia evaluada por la disminución de la somnolencia y el insomnio de rebote tras la interrupción. [42] [12] [13]
Los neuropéptidos de orexina aumentan la señalización de la vía de recompensa de dopamina mesolímbica y se cree que potencian el tono hedónico . [43] [44] [22] [45] Por el contrario, la baja señalización de orexina puede resultar en un tono hedónico bajo y los antagonistas del receptor de orexina son de interés para el posible tratamiento de la adicción . [43] [44] [22] [45] En línea con estos hallazgos, suvorexant y otros antagonistas del receptor de orexina no han mostrado una tendencia al mal uso en estudios animales en ratas y primates no humanos. [19] [46] [47] [48] Sin embargo, paradójicamente, los antagonistas del receptor de orexina, incluidos suvorexant, lemborexant y daridorexant , han mostrado consistentemente respuestas de gusto por la droga en estudios humanos de usuarios recreativos de sedantes . [2] [49] [50] [38] El suvorexant en dosis superiores a las aprobadas (40, 80 y 150 mg frente a la dosis máxima recomendada de 20 mg) mostró una afinidad por el fármaco similar a la del fármaco Z zolpidem (15 y 30 mg) en dichos individuos. [2] [34] [19] [38] [51] Por otro lado, mostró un menor potencial de mal uso en todas las demás medidas (incluida una tasa general de posible evento adverso de mal uso del 58% para el zolpidem y del 31% para el suvorexant). [34] [19] En otro estudio, el suvorexant en una dosis de 150 mg mostró una mayor afinidad por el fármaco que el daridorexant (50 mg), pero una afinidad por el fármaco similar al zolpidem (30 mg) y a dosis más altas de daridorexant (100-150 mg) en usuarios recreativos de sedantes. [49] [38] No hubo una relación dosis-respuesta aparente para las medidas positivas de potencial de mal uso con suvorexant, en contraste con zolpidem. [19] [51] En los ensayos clínicos de fase III , se informaron eventos adversos potenciales de mal uso en el 3,0% con placebo, 4,1% con 15 o 20 mg de suvorexant y 2,6% con 30 o 40 mg de suvorexant. [19] Se considera que la propensión al mal uso de suvorexant es, como mucho, modesta, y se necesitan más investigaciones para caracterizar el potencial de mal uso de los antagonistas del receptor de orexina. [2] [19] [46] En cualquier caso, suvorexant es una sustancia controlada . en los Estados Unidos debido a las preocupaciones sobre la posibilidad de un mal uso. [2] [6] [19]
Además de sus efectos secundarios subjetivos, se ha descubierto que el suvorexant causa aumentos dependientes de la dosis en los niveles de colesterol sérico en ensayos clínicos. [2] [25] Estos cambios en los niveles de colesterol fueron +1,2 mg/dl con 10 mg, +2,3 mg/dl con 20 mg, +3,1 mg/dl con 40 mg y +6,0 mg/dl con 80 mg en relación con -3,7 mg/dl para placebo. [2] [25] Aunque los aumentos en los niveles de colesterol con dosis aprobadas de suvorexant (10-20 mg) son pequeños, podrían ser importantes durante una larga duración del tratamiento. [25]
Los primeros estudios en roedores encontraron que las orexinas (derivadas del griego " orexis ", que significa "apetito") estimulan el apetito , la conducta alimentaria y el aumento de peso , mientras que los antagonistas del receptor de orexina bloquean estos efectos. [52] [53] [6] Sin embargo, los estudios posteriores en animales fueron más mixtos, y los efectos fueron limitados y dependieron de la cepa animal . [52] [53] [6] En humanos, no se ha encontrado que los antagonistas del receptor de orexina, incluido el suvorexant, afecten el peso corporal en ensayos clínicos rigurosos que duraron hasta 12 a 14 meses. [53] [6]
Existe una experiencia limitada con la sobredosis de suvorexant. [2] El suvorexant se ha evaluado en dosis únicas de hasta 240 mg en estudios clínicos. [2] [7] [6] [19] El medicamento produce somnolencia de forma dependiente de la dosis . [2] Las dosis altas de suvorexant también pueden causar parálisis al inicio del sueño en algunas personas (incidencia del 2 % en dosis de 40 a 240 mg). [6] El tratamiento de la sobredosis de suvorexant se basa en los síntomas y es de apoyo. [2] Se puede utilizar el lavado gástrico cuando sea apropiado, mientras que no se ha determinado el valor de la diálisis . [2] Debido a que el suvorexant tiene una alta unión a las proteínas plasmáticas , no se espera que la hemodiálisis mejore la eliminación del suvorexant. [2]
Los inhibidores de CYP3A4 pueden aumentar la exposición a suvorexant mientras que los inductores de CYP3A4 pueden disminuir la exposición a suvorexant. [2] [14] [54] La combinación de suvorexant con el potente inhibidor de CYP3A4 ketoconazol aumentó la exposición general a suvorexant en 2,79 veces y los niveles máximos en aproximadamente 1,25 veces, la combinación con el inhibidor moderado de CYP3A4 diltiazem aumentó la exposición general a suvorexant en 2,05 veces y los niveles máximos en aproximadamente 1,25 veces, y la combinación con el potente inductor de CYP3A4 rifampicina disminuyó la exposición general a suvorexant en un 88% y los niveles máximos en aproximadamente un 65%. [2] [5] [54] La semivida de eliminación de suvorexant (aproximadamente 12 horas para suvorexant solo) aumentó a 19,4 horas con ketoconazol y a 16,1 horas con diltiazem, mientras que disminuyó a 7,7 horas con rifampicina. [55] [54] No se recomienda el uso concomitante de suvorexant con inhibidores potentes del CYP3A4, mientras que se recomiendan dosis más bajas de suvorexant con inhibidores moderados del CYP3A4 ( dosis inicial de 5 mg y dosis máxima de 10 mg en general). [2] La disminución sustancial en la exposición a suvorexant con inductores potentes del CYP3A4 puede resultar en pérdida de efectividad. [2] No parece que se haya evaluado suvorexant en combinación con inductores moderados del CYP3A4 (p. ej., modafinilo ). [2] [5] [54]
Español Los ejemplos de moduladores importantes del CYP3A4 que se espera que interactúen con suvorexant incluyen los potentes inhibidores del CYP3A4 boceprevir , claritromicina , conivaptán , indinavir , itraconazol , ketoconazol , lopinavir , nefazodona , nelfinavir , posaconazol , ritonavir , saquinavir , telaprevir y telitromicina (no se recomienda el uso concomitante); los inhibidores moderados del CYP3A4 amprenavir , aprepitant , atazanavir , ciprofloxacino , diltiazem , dronedarona , eritromicina , fluconazol , fluvoxamina , fosamprenavir , jugo de pomelo , imatinib y verapamilo (se recomiendan dosis más bajas de suvorexant); y los potentes inductores del CYP3A4 apalutamida , carbamazepina , efavirenz , enzalutamida , fenitoína , rifampicina y la hierba de San Juan (que se espera que disminuyan la eficacia del suvorexant). [2] [56] [14]
La administración conjunta de suvorexant con otros depresores del SNC, como el alcohol , las benzodiazepinas , los opioides y los antidepresivos tricíclicos , puede aumentar el riesgo de depresión del SNC y deterioro diurno . [2] El alcohol y el suvorexant no parecen interactuar en términos de farmacocinética , pero no se recomienda el consumo de alcohol en combinación con suvorexant debido a la depresión aditiva del SNC. [2] Puede ser necesario un ajuste de la dosis cuando se combina suvorexant con otros depresores del SNC. [2] No se recomienda el uso de suvorexant en combinación con otros medicamentos utilizados en el tratamiento del insomnio. [2]
No se espera que suvorexant cause inhibición o inducción clínicamente significativa de varias enzimas del citocromo P450 y transportadores de fármacos . [2] Se ha descubierto que no influye sustancialmente en la farmacocinética de midazolam ( sustrato de CYP3A4 ), warfarina ( sustrato de CYP2C9 ), digoxina ( sustrato de P-glicoproteína ) o píldoras anticonceptivas combinadas . [2] Sin embargo, la coadministración de suvorexant con digoxina puede resultar en una exposición ligeramente aumentada a digoxina debido a la inhibición de la P-glicoproteína intestinal por suvorexant. [2] Las concentraciones de digoxina deben controlarse durante la coadministración de suvorexant y digoxina. [2]
Suvorexant actúa como un antagonista dual selectivo de los receptores de orexina (hipocretina) OX 1 y OX 2 . [14] [57] Estos receptores son los objetivos biológicos de los neuropéptidos de orexina promotores de vigilia endógenos orexina-A y orexina-B . [22] Las afinidades de unión (K i ) de suvorexant en los receptores de orexina humanos son 0,55 nM para el receptor OX 1 y 0,35 nM para el receptor OX 2 . [57] [2] [5] Las potencias antagonistas o inhibición funcional (K b ) de suvorexant en los receptores de orexina humanos son 65 nM para el receptor OX 1 y 41 nM para el receptor OX 2 . [57] Por lo tanto, el suvorexant muestra afinidades similares y actividades antagónicas en los receptores OX 1 y OX 2 in vitro . [14] [57] El suvorexant es altamente selectivo para los receptores de orexina sobre un gran número de otros objetivos (170 receptores fuera del objetivo examinados , enzimas y transportadores ). [6] [58] A diferencia de ciertos otros sedantes e hipnóticos, el suvorexant no es una benzodiazepina o fármaco Z y no interactúa con los receptores GABA . [6] [15] [5]
Se cree que el suvorexant ejerce sus efectos terapéuticos en el tratamiento del insomnio al bloquear los receptores de orexina e inhibir así los efectos de los neuropéptidos orexina endógenos promotores de la vigilia, orexina-A y orexina-B. [2] [57] Los neuropéptidos orexina son producidos exclusivamente por una población relativamente pequeña de 20.000 a 80.000 neuronas ubicadas en el hipotálamo lateral del cerebro . [59] [60] Estas neuronas se proyectan ampliamente por todo el cerebro y median la señalización excitatoria a los centros clave implicados en la regulación del sueño-vigilia , incluido el locus coeruleus noradrenérgico , el núcleo tuberomamilar histaminérgico , el núcleo del rafe serotoninérgico y el área tegmental ventral dopaminérgica . [59] [61] [62] [60] [63] El sistema de orexina muestra un ritmo circadiano en su actividad, con una alta actividad durante la vigilia y una baja o nula actividad durante el sueño o la noche. [59] [5] [64] La actividad del sistema de orexina durante la vigilia también es mayor con la activación conductual y con emociones de alta intensidad. [65] [59]
La narcolepsia es un trastorno crónico del sueño que se caracteriza por somnolencia diurna excesiva , cataplejía , parálisis del sueño y alucinaciones hipnagógicas , así como ataques de sueño y sueño fragmentado . [66] [62] Se cree que la narcolepsia con cataplejía, también conocida como narcolepsia tipo 1 , es causada por la pérdida de neuronas productoras de orexina en el hipotálamo lateral, posiblemente mediada por mecanismos autoinmunes relacionados con desencadenantes ambientales en individuos genéticamente susceptibles . [66] [65] Hay una pérdida del 80 al 100% de neuronas productoras de orexina en el hipotálamo lateral y niveles muy bajos o indetectables de orexina-A en el líquido cefalorraquídeo en personas con narcolepsia. [61] [66] [65] De manera similar, la narcolepsia con cataplejía en perros es causada por una mutación en el gen que codifica el receptor OX 2 , y los ratones knock out para los genes que codifican las proteínas del sistema de orexina como la prepro-orexina o el receptor OX 2 muestran un fenotipo similar a la narcolepsia . [61] [66] Aunque hay hipersomnolencia en la narcolepsia, las personas con la afección no duermen más en general que los individuos normales, sino que experimentan más somnolencia y sueño durante el día junto con un sueño alterado por la noche. [62] [24] Por lo general, no se sienten bien descansados durante el día. [24] Además de la narcolepsia, el sistema de orexina también puede estar involucrado en la etiología del insomnio. [67] [59] Además, la señalización de orexina parece cambiar con la edad, y esto puede estar involucrado en los trastornos del sueño relacionados con la edad . [67] [68]
Se puede esperar que los antagonistas del receptor de orexina produzcan efectos similares a los de la narcolepsia. [24] [52] [59] Sin embargo, los efectos del antagonismo farmacológico transitorio agudo de los receptores de orexina no son necesariamente los mismos que en la deficiencia crónica y grave de orexina en la narcolepsia. [57] [52] [59] [69] La modulación de la señalización de orexina con antagonistas del receptor de orexina produce efectos que ocurren más por la noche cuando los niveles del fármaco son altos y menos durante el día cuando los niveles son bajos. [24] [59] Además, pueden desarrollarse cambios neuronales a largo plazo en la narcolepsia para compensar la deficiencia de orexina en la afección. [57] [52] [59] [69] En animales y humanos, los agonistas del receptor de orexina como la orexina-A y el danavorexton producen, de manera dosis-dependiente , vigilia y actividad locomotora [62] [22] [64] mientras que los antagonistas del receptor de orexina como el suvorexant reducen transitoriamente la actividad locomotora y promueven el sueño de manera dosis-dependiente. [30] [31] Los antagonistas agudos del receptor de orexina pueden promover el sueño en animales en mayor medida que lo que ocurre en la pérdida del sistema de orexina similar a la narcolepsia. [52] Además, se ha observado poca o ninguna cataplejía incluso con dosis altas de antagonistas del receptor de orexina en animales y humanos. [57] [52] [59] [70] Se desconoce si el uso a largo plazo de antagonistas del receptor de orexina puede producir cambios neuronales compensatorios o síntomas similares a la narcolepsia. [57] Un estudio en animales sobre la administración crónica de dosis altas de suvorexant que mostró el desarrollo de cambios similares a la narcolepsia sugiere, sin embargo, que esto puede ser posible. [71]
Se espera que el tono orexinérgico endógeno tenga una influencia moderadora importante en términos de los efectos de los moduladores del receptor de orexina. [5] Por ejemplo, el aumento de los niveles de orexina durante el día puede ayudar a compensar competitivamente los efectos residuales del día siguiente de los antagonistas del receptor de orexina dosificados por la noche. [5]
La biodisponibilidad absoluta de suvorexant es del 82% en una dosis de 10 mg. [2] La exposición a suvorexant no aumenta proporcionalmente a la dosis en un rango de dosis de 10 a 100 mg, lo que probablemente se deba a una menor absorción en dosis más altas. [2] [5] [72] La exposición a suvorexant aumenta aproximadamente un 75% con una duplicación de la dosis de 20 mg a 40 mg. [5] El tiempo hasta alcanzar los niveles máximos de suvorexant es de 2 a 3 horas independientemente de la dosis, pero con una amplia variación (rango de 30 minutos a 8 horas). [2] [6] Tomar suvorexant con alimentos no modifica los niveles máximos de suvorexant ni los niveles del área bajo la curva (exposición general), pero sí retrasa el tiempo hasta alcanzar las concentraciones máximas en aproximadamente 1,5 horas. [2] Los niveles de estado estacionario de suvorexant con la administración continua una vez al día se alcanzan en 3 días. [2] [5] Los niveles de suvorexant se acumulan mínimamente, alrededor de 1,2 a 1,6 veces, con la administración repetida una vez al día. [5] [2]
El volumen de distribución de suvorexant es de aproximadamente 49 L. [2] Atraviesa la barrera hematoencefálica y se distribuye en el sistema nervioso central . [57]
Suvorexant tiene una alta unión a proteínas plasmáticas (99,5%). [6] [2] Se une a la albúmina y a la glucoproteína ácida α1 ( orosomucoide). [2]
El suvorexant se metaboliza principalmente por hidroxilación a través de las enzimas CYP3A . [2] [7] El CYP2C19 también contribuye al metabolismo del suvorexant en un grado menor. [2] Las principales formas circulantes son el suvorexant y su metabolito hidroxisuvorexant. [2] No se espera que el metabolito hidroxisuvorexant (M9) sea farmacológicamente activo . [2] [7] Mostró una afinidad 10 veces menor por los receptores de orexina que el suvorexant in vitro , fue un sustrato para la glicoproteína P, lo que hace poco probable que cruce la barrera hematoencefálica , y no mostró efectos sedantes en estudios con animales. [7] El suvorexant también tiene varios otros metabolitos menores. [7]
El suvorexant se elimina principalmente a través del metabolismo. [2] Se excreta principalmente en las heces (66 %), predominantemente como metabolitos y, en menor medida, en la orina (23 %). [2] [5]
La vida media de eliminación de suvorexant en una dosis de 40 mg es de 12,2 horas, con un rango de 8 a 19 horas. [2] [5] [7] [6] En otro estudio, la vida media de suvorexant fue de 15 horas con un rango de 10 a 22 horas. [2] En un estudio, las vidas medias de suvorexant (media ± DE) fueron 9,0 ± 7,2 horas a 10 mg, 10,8 ± 3,6 horas a 50 mg y 13,1 ± 5,8 horas a 100 mg. [6] Con dosis de 120 a 240 mg, las vidas medias de suvorexant fueron de 12,1 a 14,5 horas en varones jóvenes sanos y de 14,4 a 15,8 horas en mujeres jóvenes sanas. [7] La vida media del metabolito inactivo del suvorexant, hidroxisuvorexant, es similar a la del suvorexant. [7]
La edad y la raza no influyen en la farmacocinética de suvorexant de una manera clínicamente significativa. [2] La exposición a suvorexant es ligeramente mayor en mujeres en comparación con los hombres (Cmax 9 % más alta, AUC 17% más alta), sin embargo, los ajustes de dosis basados en el género generalmente son innecesarios. [2] La exposición a suvorexant es mayor en personas con un índice de masa corporal más alto , como las personas obesas ( Cmax 17% más alta, AUC 31% más alta). [2] Este es particularmente el caso en mujeres obesas en relación con mujeres no obesas (Cmax 25 % más alta, AUC 46% más alta). [2] La exposición a suvorexant con una dosis única no es mayor en personas con insuficiencia hepática moderada en comparación con individuos sanos. [2] Sin embargo, la vida media de suvorexant a una dosis de 20 mg se prolongó de 14,7 horas (rango 10-22 horas) a 19,1 horas (rango 11-49 horas) en estos individuos. [2] [7] La exposición a suvorexant no cambia en personas con insuficiencia renal grave y no es necesario ajustar la dosis en estos individuos. [2] De manera similar a la insuficiencia hepática, la vida media de suvorexant aumentó a 19,4 horas cuando se usó en combinación con el potente inhibidor del CYP3A4 ketoconazol y a 16,1 horas con el inhibidor moderado del CYP3A4 diltiazem, mientras que disminuyó a 7,7 horas con el potente inductor del CYP3A4 rifampicina . [55] [54]
El tiempo retardado hasta los niveles máximos (2-3 horas) y la vida media de eliminación larga (12 horas) del suvorexant son menos que ideales para un medicamento para el insomnio, ya que dan como resultado un inicio retardado del efecto y efectos secundarios significativos al día siguiente, como sedación diurna. [6] [9] Los antagonistas del receptor de orexina con vidas medias más cortas e inicios de acción más rápidos son teóricamente más óptimos para el uso terapéutico como ayudas para dormir. [6] [14] El medicamento ideal para el insomnio no tendría una duración de acción que se extendiera más allá de aproximadamente 8 horas. [53] En relación con el suvorexant, el daridorexant tiene una vida media más corta (8 horas) mientras que el lemborexant tiene una vida media más larga (17-55 horas). [14] Sin embargo, aunque el lemborexant tiene una vida media de eliminación terminal más larga que el suvorexant, parece eliminarse más rápidamente en las primeras fases de eliminación. [73] [14] Los agentes en investigación seltorexant y vornorexant , que todavía están en ensayos clínicos, tienen vidas medias comparativamente muy cortas, en el rango de 1,5 a 3 horas. [14] [74]
El suvorexant se disocia de los receptores de orexina lentamente. [6] [57] Como resultado, su duración puede ser más larga que la sugerida por sus concentraciones circulantes y su vida media. [6] [57]
Suvorexant es un compuesto de molécula pequeña . [75] El nombre químico de suvorexant es [(7 R )-4-(5-cloro-2-benzoxazolil)hexahidro-7-metil-1 H -1,4-diazepin-1-il][5-metil-2-(2 H -1,2,3-triazol-2-il)fenil]metanona. [2] Su fórmula molecular es C 23 H 23 N 6 O 2 Cl y su peso molecular es 450,92 g/mol. [2] Suvorexant es un polvo blanco a blanquecino y es lipofílico e insoluble en agua. [2] [14] Está estructuralmente relacionado con otros antagonistas del receptor de orexina como lemborexant , daridorexant y seltorexant . [14] [75]
Los neuropéptidos de orexina se descubrieron en 1998 [22] [16] y el papel del sistema de orexina en la etiología de la narcolepsia se identificó entre 1999 y 2000. [70] Investigaciones posteriores establecieron además el papel del sistema de orexina en la regulación del sueño-vigilia . [22] [16] [64] Debido al potencial prometedor de la modulación del sistema de orexina en el tratamiento de los trastornos del sueño , estos hallazgos llevaron a esfuerzos translacionales para llevar los moduladores del receptor de orexina a la medicina como agentes terapéuticos. [22] [16] [64] [70] [69]
Suvorexant fue desarrollado por Merck . [22] [16] Entró en desarrollo clínico en 2006 [16] y se describió por primera vez en la literatura médica en 2010. [76] El medicamento fue aprobado por la FDA para el tratamiento del insomnio en los Estados Unidos el 13 de agosto de 2014. [2] [11] [77] Suvorexant se lanzó inicialmente en noviembre de 2014 en Japón , [17] luego llegó a los Estados Unidos en febrero de 2015, [78] Australia en noviembre de 2016 y Canadá en noviembre de 2018. [79] Fue el primer antagonista del receptor de orexina que se introdujo para uso médico, y fue seguido por lemborexant en 2019 y daridorexant en 2022. [57] [14] [23] Se interrumpió el desarrollo de almorexant (ACT-078573) y filorexant (MK-6096), mientras que seltorexant (MIN-202, JNJ-42847922) y vornorexant (ORN-0829, TS-142) todavía se encuentran en ensayos clínicos. [14] [22]
La exclusividad de comercialización de Suvorexant en los Estados Unidos expiraría en enero de 2023 y la protección de la patente expiraría entre 2029 y 2033. [11]
Suvorexant es el nombre genérico del medicamento y su DCI, USAN, y ENE. [80] [81] El medicamento fue desarrollado por Merck bajo el nombre código MK-4305 y se comercializa bajo la marca Belsomra. [34]
El suvorexant se ha comercializado en Estados Unidos, Canadá, Australia, Rusia y Japón. [82] [78] [79] [17] Aunque anteriormente estaba disponible, el suvorexant parece haber sido descontinuado en Canadá. [83] [82] No parece estar disponible en el Reino Unido ni en otros países europeos además de Rusia. [84] [85] [82]
Suvorexant es una sustancia controlada de la Lista IV según la Ley de Sustancias Controladas en los Estados Unidos. [18] [86] [87] No es un fármaco controlado en Australia, sino que está clasificado como un medicamento de venta con receta médica ( Lista 4 (S4)) en este país. [1]
Public Citizen , un grupo progresista de defensa de los derechos del consumidor , emitió una carta en junio de 2013 instando a la FDA a no aprobar el suvorexant. [25] En su razonamiento, citó beneficios marginales y un potencial excesivo de daño, incluidos efectos al día siguiente como deterioro de la conducción y posibles accidentes. [25] Consumer Reports también publicó artículos alentando a los consumidores a evitar el suvorexant debido a que es caro, tiene una eficacia limitada y plantea problemas de seguridad. [88] [89]
Suvorexant se encuentra en desarrollo para el tratamiento del delirio . [90] A octubre de 2021, se encuentra en ensayos clínicos de fase III para esta indicación. [90]
Se ha estudiado el suvorexant en el tratamiento del insomnio en personas con trastornos psiquiátricos como depresión y ansiedad . [30] [91] [92] Se informó que mejora los síntomas psiquiátricos y disminuye los niveles de cortisol en estos individuos. [91] [30] En 2019 se estaba llevando a cabo un ensayo clínico de fase IV de suvorexant como complemento de la terapia antidepresiva en personas con trastorno depresivo mayor e insomnio residual . [30] [93] Aunque los antagonistas del receptor de orexina, incluido el suvorexant, podrían ser útiles para el tratamiento de la depresión y la ansiedad, también hay indicios de que podrían tener efectos nocivos en estas afecciones (p. ej., estudios en animales e ideación suicida en ensayos clínicos). [40] [46] [59] Se necesita más investigación clínica para determinar el lugar de los antagonistas del receptor de orexina en el tratamiento de personas con depresión y ansiedad. [40]
Existe interés en el suvorexant y otros antagonistas del receptor de orexina en el posible tratamiento de los trastornos por consumo de sustancias , [94] [95] [44] [46] [53] [22] [92] incluido el trastorno por consumo de alcohol , [96] [97] [98] el trastorno por consumo de cocaína , [58] y el trastorno por consumo de opioides . [99]
El suvorexant y otros moduladores del receptor de orexina son de interés por su posible uso en la prevención de la enfermedad de Alzheimer . [92] [100]
Se ha estudiado el suvorexant en personas con diabetes tipo 2 e insomnio y se ha informado que mejora el sueño y los parámetros metabólicos en estos individuos. [101] [102] La mejora en los parámetros metabólicos pareció estar relacionada con una mejoría del sueño. [101] [102]
Una norma propuesta por la Administración de Control de Drogas el 13/02/2014
