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trazodona

La trazodona , vendida bajo muchas marcas, [1] es un medicamento antidepresivo . [20] Se utiliza para tratar el trastorno depresivo mayor , los trastornos de ansiedad y las dificultades para dormir . [20] El medicamento se toma por vía oral . [20]

Los efectos secundarios comunes incluyen sequedad de boca , sensación de desmayo, vómitos y dolor de cabeza. [20] Los efectos secundarios más graves pueden incluir suicidio , manía , frecuencia cardíaca irregular y erecciones patológicamente prolongadas . [20] No está claro si el uso durante el embarazo o la lactancia es seguro. [21] Es un compuesto de fenilpiperazina de la clase de antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (SARI). [22] [23] La trazodona también tiene efectos sedantes. [24]

La trazodona fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 1981. [20] Está disponible como medicamento genérico . [20] En 2021, fue el medicamento número 22 más recetado en los Estados Unidos, con más de 26  millones de recetas. [25] [26]

Usos médicos

Depresión

El uso principal de trazodona es el tratamiento de la depresión mayor unipolar con o sin ansiedad . [5] Los datos de ensayos abiertos y doble ciego sugieren que la eficacia antidepresiva de la trazodona es comparable a la de la amitriptilina , la doxepina y la mianserina . Además, la trazodona ha mostrado propiedades ansiolíticas , baja cardiotoxicidad y efectos secundarios relativamente leves. [27]

Debido a que la trazodona tiene una actividad anticolinérgica mínima , fue especialmente bienvenida como tratamiento para pacientes geriátricos con depresión cuando estuvo disponible por primera vez. Tres estudios doble ciego informaron que la trazodona tenía una eficacia antidepresiva similar a la de otros antidepresivos en pacientes geriátricos. Desafortunadamente, un efecto secundario de la trazodona, la hipotensión ortostática , que puede provocar mareos y aumentar el riesgo de caídas, puede tener consecuencias devastadoras para los pacientes de edad avanzada. [28] Por lo tanto, este efecto secundario, junto con la sedación, a menudo hace que la trazodona sea menos aceptable para esta población en comparación con compuestos más nuevos que comparten su falta de actividad anticolinérgica (pero no el resto de su perfil de efectos secundarios). Aún así, la trazodona suele ser útil para pacientes geriátricos con depresión que presentan agitación intensa e insomnio. [27]

La trazodona se utiliza generalmente en dosis de 150 a 300  mg/día para el tratamiento de la depresión. [17] [13] También se han utilizado dosis más bajas para aumentar otros antidepresivos o al iniciar la terapia. [17] [13]  Se han utilizado dosis más altas, hasta 600 mg/día, en casos más graves de depresión (en pacientes hospitalizados, por ejemplo). [29] La trazodona generalmente se administra varias veces al día, pero la administración una vez al día puede ser igualmente efectiva. [30]

Insomnio

La trazodona en dosis bajas se utiliza de forma no autorizada en el tratamiento del insomnio y se considera eficaz y segura para esta indicación. [31] [13] [32] También se puede utilizar para tratar el insomnio relacionado con los antidepresivos . [33] La trazodona era el segundo agente más recetado para el insomnio a principios de la década de 2000, aunque la mayoría de los estudios sobre la trazodona para el tratamiento de los trastornos del sueño se han realizado en personas deprimidas. [13] [34] [35]

Revisiones sistemáticas y metanálisis publicados a finales de la década de 2010, incluida una revisión Cochrane , encontraron que la trazodona en dosis bajas es un medicamento eficaz para el tratamiento a corto plazo del insomnio tanto en personas deprimidas como en personas eutimicas . [31] [36] [37] [38] La trazodona mejora ligeramente la calidad subjetiva del sueño ( DMEDiferencia de medias estandarizada de información sobre herramientas= –0,34 a –0,41) y reduce el número de despertares nocturnos ( MD = –0,31, SMD = –0,51), en promedio. [36] [38] Por el contrario, no parece afectar el inicio del sueño , el tiempo total de sueño , el tiempo de vigilia después del inicio del sueño o la eficiencia del sueño . [36] [38] [39] Parece aumentar el sueño profundo , a diferencia de otros hipnóticos . [39] La calidad de la evidencia sobre la trazodona para el tratamiento a corto plazo del insomnio se calificó de baja a moderada. [36] [38] Actualmente no hay evidencia disponible que informe sobre el uso a largo plazo de trazodona en el tratamiento del insomnio. [38]

Los beneficios de la trazodona para el insomnio deben sopesarse frente a los posibles efectos adversos, como aturdimiento matutino , somnolencia diurna , deterioro cognitivo y motor e hipotensión postural , entre otros. [31] [38] Actualmente faltan datos de seguridad de calidad sobre el uso de trazodona como ayuda para dormir. [36] [38]

La trazodona se utiliza en dosis bajas, entre 25 y 150  mg/día para el insomnio. [31] [40] [36] [38]  También se han estudiado dosis más altas de 200 a 600 mg/día. [31] [35]

Las pautas de práctica clínica de 2017 de la Academia Estadounidense de Medicina del Sueño recomendaron contra el uso de trazodona en el tratamiento del insomnio debido a evidencia inadecuada y debido a que los daños potencialmente superan los beneficios. [41]

Otros trastornos

La trazodona se utiliza a menudo en el tratamiento de los trastornos de ansiedad , como el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de pánico , así como en el trastorno de estrés postraumático (TEPT) y el trastorno obsesivo-compulsivo (TOC). [42] [43] [32] [44] [45] La trazodona se utiliza a menudo como una alternativa a las benzodiazepinas en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. [43] [32] Sin embargo, el uso de trazodona en los trastornos de ansiedad no está indicado en la etiqueta y la evidencia de su eficacia para estas indicaciones es variable y limitada. [32] [43] [42] [46] [47] Los beneficios para el TOC parecen ser leves. [43] [32] La trazodona se ha utilizado para tratar los trastornos del sueño y las pesadillas en el trastorno de estrés postraumático. [48] ​​[32] [43]

Combinación con otros antidepresivos.

La trazodona se utiliza a menudo en combinación con otros antidepresivos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, para aumentar sus efectos antidepresivos y ansiolíticos y reducir los efectos secundarios como la disfunción sexual , la ansiedad y el insomnio. [43] [13] [42] [49]

Formularios disponibles

La trazodona se presenta como sal hidrocloruro y está disponible en forma de comprimidos orales de 50 mg, 100 mg, 150 mg y 300 mg . [6] En Italia, también está disponible como solución oral (Trittico 60 mg/ml) con una pipeta dosificadora marcada en 25 mg y 50 mg. [50]    

También está disponible una formulación en comprimidos orales de liberación prolongada en dosis de 150  mg y 300  mg. [51] [52]

Efectos secundarios

Debido a su falta de efectos secundarios anticolinérgicos , la trazodona es especialmente útil en situaciones en las que los efectos antimuscarínicos son particularmente problemáticos (p. ej., en pacientes con hiperplasia prostática benigna , glaucoma de ángulo cerrado o estreñimiento grave). La propensión de la trazodona a causar sedación es un arma de doble filo. Para muchos pacientes, el alivio de la agitación, la ansiedad y el insomnio puede ser rápido; Para otros pacientes, incluidos aquellos con considerable retraso psicomotor y sensación de poca energía, las dosis terapéuticas de trazodona pueden no ser tolerables debido a la sedación. La trazodona provoca hipotensión ortostática en algunas personas, probablemente como consecuencia del bloqueo de los receptores adrenérgicos α 1 . El desenmascaramiento del trastorno bipolar puede ocurrir con trazodona [20] y otros antidepresivos. [53]

Las precauciones para la trazodona incluyen hipersensibilidad conocida a la trazodona y menores de 18 años y, combinada con otros medicamentos antidepresivos, puede aumentar la posibilidad de pensamientos o acciones suicidas. [54]

Si bien la trazodona no es un verdadero miembro de la clase de antidepresivos ISRS , aún comparte muchas propiedades de los ISRS, especialmente la posibilidad de síndrome de interrupción si el medicamento se suspende demasiado rápido. [55] Por lo tanto, se debe tener cuidado al suspender el medicamento, generalmente mediante un proceso gradual de reducción gradual de la dosis durante un período de tiempo.

Suicidio

Los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de pensamientos y conductas suicidas en niños y adultos jóvenes. Por lo tanto, se recomienda una estrecha vigilancia para detectar la aparición de pensamientos y conductas suicidas. [56]

Sedación

Dado que la trazodona puede afectar las capacidades mentales y/o físicas necesarias para realizar tareas potencialmente peligrosas, como operar un automóvil o maquinaria, se debe advertir al paciente que no realice tales actividades mientras esté bajo los efectos. En comparación con el fármaco antidepresivo IMAO reversible moclobemida , se produce una mayor alteración de la vigilancia con trazodona. [57] Se ha descubierto que la trazodona afecta la capacidad de conducir . [58]

Cardíaco

Los informes de casos han notado la aparición de arritmias cardíacas en relación con el tratamiento con trazodona, tanto en pacientes con prolapso de la válvula mitral preexistente como en pacientes con antecedentes personales y familiares negativos de enfermedad cardíaca. [59]

Se ha informado prolongación del intervalo QT con el tratamiento con trazodona. Las arritmias identificadas incluyen PVC aisladas , coplas ventriculares y, en dos pacientes, episodios cortos (de tres a cuatro latidos) de taquicardia ventricular . Se han realizado varios informes posteriores a la comercialización de arritmia en pacientes tratados con trazodona que tienen enfermedades cardíacas preexistentes y en algunos pacientes que no tenían enfermedades cardíacas preexistentes. Hasta que estén disponibles los resultados de los estudios prospectivos, los pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes deben ser monitoreados de cerca, particularmente para detectar arritmias cardíacas. No se recomienda el uso de trazodona durante la fase de recuperación inicial del infarto de miocardio. La administración concomitante de fármacos que prolongan el intervalo QT o que son inhibidores del CYP3A4 puede aumentar el riesgo de arritmia cardíaca. [60] [61]

priapismo

Un efecto secundario relativamente raro asociado con la trazodona es el priapismo , probablemente debido a su antagonismo en los receptores α-adrenérgicos. [62] Se han informado más de 200 casos y el fabricante estimó que la incidencia de cualquier función eréctil anormal es aproximadamente uno de cada 6000 pacientes masculinos tratados con trazodona. El riesgo de este efecto secundario parece ser mayor durante el primer mes de tratamiento con dosis bajas (es decir, <150  mg/día). Es importante el reconocimiento temprano de cualquier función eréctil anormal, incluidas las erecciones prolongadas o inapropiadas, y debe provocar la interrupción del tratamiento con trazodona. También se han informado orgasmos espontáneos con trazodona en hombres. [63]

Los informes clínicos también han descrito efectos secundarios psicosexuales asociados a la trazodona en mujeres, incluido aumento de la libido , priapismo del clítoris y orgasmos espontáneos . [59] [64]

Otros

Se han observado casos raros de toxicidad hepática , posiblemente debido a la formación de metabolitos reactivos. [sesenta y cinco]

Se han observado concentraciones elevadas de prolactina en personas que toman trazodona. [29] [66] Parecen aumentar entre 1,5 y 2 veces. [29] [66]

Los estudios sobre la trazodona y la función cognitiva son mixtos: algunos encuentran mejoras, otros no encuentran cambios y algunos encuentran deterioro. [67]

La trazodona no parece empeorar los movimientos periódicos de las extremidades durante el sueño. [68]

La trazodona se asocia con un mayor riesgo de caídas en adultos mayores. [28] También se ha asociado con un mayor riesgo de fracturas de cadera en adultos mayores. [69]

Embarazo y lactancia

Faltan datos suficientes en humanos. El uso debe estar justificado por la gravedad de la afección a tratar. [70] [71]

Sobredosis

Se han notificado casos de altas dosis de trazodona que precipitan el síndrome serotoninérgico . [72] También hay informes de pacientes que toman múltiples ISRS con trazodona y precipitan el síndrome serotoninérgico. [72]

La trazodona parece ser relativamente más segura que los ATC , los IMAO y algunos de los otros antidepresivos de segunda generación en situaciones de sobredosis, especialmente cuando es el único agente que se toma. Las muertes son raras y se han informado recuperaciones sin incidentes después de la ingestión de dosis de hasta 6000 a 9200  mg. En un informe, 9 de 294 casos de sobredosis fueron mortales y los nueve pacientes también habían tomado otros depresores del sistema nervioso central (SNC). Cuando se producen sobredosis de trazodona, los médicos deben controlar cuidadosamente la presión arterial baja , un efecto tóxico potencialmente grave. En un informe de una sobredosis mortal de trazodona, se desarrollaron torsades de pointes y bloqueo auriculoventricular completo , junto con insuficiencia orgánica múltiple posterior, con una concentración plasmática de trazodona de 25,4  mg/l al ingreso. [27] [73] [74] [75]

Interacciones

La trazodona es metabolizada por varias enzimas hepáticas, incluidas CYP3A4 , CYP2D6 y CYP1A2 . [11] [76] Se sabe que su metabolito activo meta -clorofenilpiperazina (mCPP) se forma por CYP3A4 y se metaboliza por CYP2D6. [11] La inhibición o inducción de las enzimas mencionadas anteriormente por varias otras sustancias puede alterar el metabolismo de la trazodona y/o mCPP, lo que lleva a un aumento o disminución de las concentraciones sanguíneas. [17] [13] Se sabe que las enzimas en cuestión son inhibidas e inducidas por muchos medicamentos, hierbas y alimentos y, como tal, la trazodona puede interactuar con estas sustancias. Los inhibidores potentes de CYP3A4, como claritromicina , eritromicina , fluvoxamina , jugo de pomelo , ketoconazol y ritonavir , pueden aumentar las concentraciones de trazodona y disminuir las concentraciones de mCPP, mientras que los inductores de CYP3A4, como carbamazepina , enzalutamida , fenitoína , fenobarbital y hierba de San Juan , pueden provocar en concentraciones reducidas de trazodona y concentraciones aumentadas de mCPP. [17] [13] [12] Los inhibidores de CYP2D6 pueden provocar concentraciones aumentadas tanto de trazodona como de mCPP, mientras que los inductores de CYP2D6 pueden disminuir sus concentraciones. [11] [17] [18] Ejemplos de inhibidores potentes de CYP2D6 incluyen bupropión , cannabidiol , duloxetina , fluoxetina , paroxetina , quinidina y ritonavir, mientras que los inductores de CYP2D6 incluyen dexametasona , glutetimida y haloperidol . Los inhibidores de CYP1A2 pueden aumentar las concentraciones de trazodona, mientras que los inductores de CYP1A2 pueden disminuir las concentraciones de trazodona. Ejemplos de inhibidores potentes de CYP1A2 incluyen etinilestradiol (que se encuentra en los anticonceptivos hormonales ), fluoroquinolonas (p. ej., ciprofloxacina ), fluvoxamina y hierba de San Juan, mientras que los inductores potentes de CYP1A2 incluyen fenitoína, rifampicina , ritonavir y tabaco .

Un estudio encontró que ritonavir, un inhibidor potente de CYP3A4 y CYP2D6 e inductor moderado de CYP1A2, aumentó los niveles máximos de trazodona en 1,34 veces, aumentó los niveles del área bajo la curva en 2,4 veces y disminuyó el aclaramiento de trazodona en un 50%. [17] [12] Esto se asoció con efectos adversos como náuseas , hipotensión y síncope . [17] Otro estudio encontró que el potente inductor de CYP3A4, la carbamazepina, redujo las concentraciones de trazodona entre un 60 y un 74 %. [17] Se ha informado que el potente inhibidor de CYP2D6, tioridazina, aumenta las concentraciones de trazodona 1,36 veces y las concentraciones de mCPP 1,54 veces. [11] [77] Por otro lado, no se ha encontrado que el genotipo CYP2D6 prediga las concentraciones de trazodona o mCPP con la terapia con trazodona, aunque sí se correlaciona con efectos secundarios como mareos e intervalo QT corregido prolongado . [42] [78] [79]

La combinación de trazodona con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC) o inhibidores de la monoaminooxidasa tiene un riesgo teórico de síndrome serotoninérgico . [17] [13] Sin embargo, la trazodona se ha estudiado en combinación con ISRS y parece ser segura en este contexto. [17] [13] Por otro lado, se han informado casos de sedación excesiva y síndrome serotoninérgico con las combinaciones de trazodona y fluoxetina o paroxetina. [11] Esto puede deberse a la potenciación combinada del sistema de serotonina. [11] Sin embargo, también puede estar relacionado con el hecho de que la fluoxetina y la paroxetina son inhibidores potentes del CYP2D6 y la fluoxetina es además un inhibidor débil o moderado del CYP3A4. [11] [80] En consecuencia, se ha informado que la fluoxetina produce niveles aumentados de trazodona y mCPP de 1,31 a 1,65 veces y de 2,97 a 3,39 veces, respectivamente. [11] [81]

Los fumadores tienen niveles más bajos de trazodona y proporciones más altas de mCPP a trazodona. [11] [82] Los niveles de trazodona fueron un 30 % más bajos en los fumadores y la proporción de mCPP a trazodona fue 1,29 veces mayor en los fumadores, mientras que las concentraciones de mCPP no fueron diferentes entre fumadores y no fumadores. [82] Se sabe que fumar induce CYP1A2, y esto puede estar involucrado en estos hallazgos. [11]

Farmacología

Farmacodinamia

La trazodona es un agonista y antagonista mixto de varios receptores de serotonina , un antagonista de los receptores adrenérgicos , un antagonista débil del receptor H1 de histamina y un inhibidor débil de la recaptación de serotonina . [12] [13] Más específicamente, es un antagonista de los receptores 5 -HT 2A y 5-HT 2B , un agonista parcial del receptor 5-HT 1A y un antagonista de los receptores adrenérgicos α 1 y α 2 . . [13] [12] También es un ligando del receptor 5-HT 2C con menor afinidad que por el receptor 5-HT 2A . [12] [13] Sin embargo, se desconoce si la trazodona actúa como agonista completo , agonista parcial o antagonista del receptor 5-HT 2C . [12] La trazodona es un agonista parcial del receptor 5-HT 1A similar a la buspirona y la tandospirona , pero con una actividad intrínseca comparativamente mayor . [83] [100] [101] Se ha informado una variedad de afinidades débiles (K i ) para la trazodona en el receptor H 1 de histamina humana , incluidas 220 nM, [83] 350 nM, [98] 500 nM, [102] y 1.100 nM. [87]     

La trazodona tiene un metabolito activo menor conocido como metaclorofenilpiperazina ( mCPP ) , y este metabolito puede contribuir hasta cierto punto a las propiedades farmacológicas de la trazodona. [11] [103] A diferencia de la trazodona, mCPP es un agonista de varios receptores de serotonina. [104] Tiene una afinidad relativamente baja por los receptores adrenérgicos α 1 a diferencia de la trazodona, pero tiene una alta afinidad por los receptores adrenérgicos α 2 y una afinidad débil por el receptor H 1 . [12] Además de las interacciones directas con los receptores de serotonina, mCPP es un agente liberador de serotonina de manera similar a agentes como la fenfluramina y la MDMA . [12] [105] [106] [81] Sin embargo, a diferencia de estos agentes liberadores de serotonina, mCPP no parece causar agotamiento de serotonina a largo plazo (una propiedad que se cree que está relacionada con la neurotoxicidad serotoninérgica ). [12]

El antagonismo del receptor 5-HT 2A de la trazodona y su débil inhibición de la recaptación de serotonina forman la base de su etiqueta común como antidepresivo del tipo antagonista e inhibidor de la recaptación de serotonina (SARI). [42]

Estudios de ocupación objetivo

Los estudios han estimado la ocupación de los sitios objetivo por la trazodona basándose en las concentraciones de trazodona en la sangre y el cerebro y en las afinidades de la trazodona por los objetivos humanos en cuestión. [107] [49] [12] Aproximadamente la mitad de los receptores 5-HT 2A del cerebro se bloquean con 1  mg de trazodona y esencialmente todos los receptores 5-HT 2A se saturan con 10  mg de trazodona, pero las dosis hipnóticas clínicamente efectivas de trazodona son en el  rango de 25 a 100 mg. [31] [40] Se estima que la ocupación del transportador de serotonina (SERT) por trazodona es del 86 % con 100  mg/día y del 90 % con 150  mg/día. [17] [107] La ​​trazodona puede ocupar casi por completo los receptores 5-HT 2A y 5-HT 2C en dosis de 100 a 150  mg/día. [17] [107] También puede ocurrir una ocupación significativa de varios otros sitios. [17] [107] Sin embargo, otro estudio estimó una ocupación mucho menor de los receptores SERT y 5-HT 2A por parte de la trazodona. [12]

Correspondencia a los efectos clínicos.

La trazodona puede actuar predominantemente como antagonista del receptor 5-HT 2A para mediar sus beneficios terapéuticos contra la ansiedad y la depresión . [108] Sus efectos inhibidores sobre la recaptación de serotonina y los receptores 5-HT 2C son comparativamente débiles. [108] En relación con estas propiedades, la trazodona no tiene propiedades similares a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) [108] y no está particularmente asociada con un aumento del apetito y aumento de peso , a diferencia de otros antagonistas 5-HT 2C como la mirtazapina . [109] [110] El agonismo parcial moderado de 5-HT 1A también puede contribuir hasta cierto punto a las acciones antidepresivas y ansiolíticas de la trazodona. [100] [101] [111]

Las acciones combinadas del antagonismo de los receptores 5-HT 2A y 5HT 2C con la inhibición de la recaptación de serotonina sólo ocurren con dosis moderadas a altas de trazodona. [112] Con frecuencia se utilizan dosis de trazodona inferiores a las eficaces para la acción antidepresiva para el tratamiento eficaz del insomnio. [112] Las dosis bajas explotan las potentes acciones de la trazodona como antagonista del receptor 5-HT 2A y sus propiedades como antagonista de los receptores adrenérgicos H 1 y α 1 , pero no explotan adecuadamente sus propiedades de inhibición de SERT o 5-HT 2C , que son más débiles. [112] Dado que el insomnio es uno de los síntomas residuales más frecuentes de la depresión después del tratamiento con un ISRS, a menudo es necesario un hipnótico para los pacientes con un episodio depresivo mayor. [112] Un hipnótico no solo puede aliviar potencialmente el insomnio en sí, sino que el tratamiento del insomnio en pacientes con depresión mayor también puede aumentar las tasas de remisión debido a la mejora de otros síntomas como la pérdida de energía y el estado de ánimo deprimido. [112] Por lo tanto, la capacidad de dosis bajas de trazodona para mejorar el sueño en pacientes deprimidos puede ser un mecanismo importante mediante el cual la trazodona puede aumentar la eficacia de otros antidepresivos. [112]

El potente bloqueo adrenérgico α 1 de la trazodona puede provocar algunos efectos secundarios como hipotensión ortostática y sedación . [113] Por el contrario, junto con el antagonismo de los receptores 5-HT 2A y H 1 , puede contribuir a su eficacia como hipnótico . La trazodona carece de afinidad por los receptores muscarínicos de acetilcolina , por lo que no produce efectos secundarios anticolinérgicos .

mCPP, un modulador no selectivo del receptor de serotonina y agente liberador de serotonina , es un metabolito activo de la trazodona y se ha sugerido que posiblemente desempeñe un papel en sus beneficios terapéuticos. [12] [105] [106] [81] Sin embargo, la investigación no ha respaldado esta hipótesis y mCPP en realidad podría antagonizar la eficacia de la trazodona y producir efectos secundarios adicionales. [114] [115] [116] [117] [118]

Farmacocinética

Absorción

La trazodona se absorbe bien después de la administración oral . [12] Su biodisponibilidad es del 65 al 80%. [12] Los niveles sanguíneos máximos de trazodona ocurren de 1 a 2  horas después de la ingestión y los niveles máximos del metabolito mCPP ocurren después de 2 a 4  horas. [12] [11] La absorción se retrasa un poco y se mejora con los alimentos. [ cita necesaria ]

Distribución

La trazodona no queda secuestrada en ningún tejido . [12] El medicamento está unido en un 89 a 95 % a proteínas . [11] [119] El volumen de distribución de trazodona es de 0,8 a 1,5  L/kg. [12] La trazodona es altamente lipófila . [11]

Metabolismo

Las vías metabólicas implicadas en el metabolismo no están bien caracterizadas. [17] [42] En cualquier caso, las enzimas del citocromo P450 CYP3A4 , CYP2D6 y CYP1A2 pueden estar involucradas en diversos grados. [11] [17] [12] [18] Se sabe que la trazodona se metaboliza ampliamente en el hígado mediante hidroxilación , N -oxidación y N -desalquilación . [11] Se han identificado varios metabolitos de la trazodona, incluido un metabolito dihidrodiol (vía hidroxilación), un metabolito hidroxilado en la posición para del anillo de metaclorofenilo (vía CYP2D6), ácido oxotriazolpiridinapropiónico (TPA) y mCPP (ambos vía N - desalquilación del nitrógeno piperazinilo mediada por CYP3A4) y un metabolito formado por N-oxidación del nitrógeno piperazinilo. [11] [76] Los genotipos CYP1A2, CYP2D6 y CYP3A4 no parecen predecir las concentraciones de trazodona o mCPP. [42] [78] [79] [120] En cualquier caso, existen grandes variaciones interindividuales en el metabolismo de la trazodona. [11] Además, los metabolizadores lentos del dextrometorfano , un sustrato del CYP2D6, eliminan mCPP más lentamente y tienen concentraciones más altas de mCPP que los metabolizadores rápidos. [11]

mCPP se forma a partir de trazodona por CYP3A4 y se metaboliza mediante hidroxilación por CYP2D6 (a un metabolito parahidroxilado ). [17] [12] [18] [11] Puede contribuir a las acciones farmacológicas de la trazodona. [12] [17] [121] Los niveles de mCPP son solo el 10 % de los de la trazodona durante el tratamiento con trazodona, pero, no obstante, están presentes en concentraciones que se sabe que producen efectos psíquicos y físicos en humanos cuando se administra mCPP solo. [11] [122] En cualquier caso, las acciones de la trazodona, como su antagonismo de la serotonina, podrían anular parcialmente las de mCPP. [17] Como consecuencia de la producción de mCPP como metabolito, los pacientes a los que se les administra trazodona pueden dar positivo en las pruebas de orina EMIT II para detectar la presencia de MDMA ("éxtasis"). [123]

Eliminación

La eliminación de la trazodona es bifásica: la vida media de la primera fase (distribución) es de 3 a 6  horas y la vida media de la siguiente fase (eliminación) es de 4,1 a 14,6  horas. [11] [12] [13] [14] La vida media de eliminación de la trazodona de liberación prolongada es de 9,1 a 13,2  horas. [15] [12] [13] La vida media de eliminación de mCPP es de 2,6 a 16,0  horas y es más larga que la de la trazodona. [11] [12] [14] Los metabolitos se conjugan con ácido glucónico o glutatión y se encontró que alrededor del 70 al 75 % de la trazodona marcada con 14 C se excreta en la orina dentro de las 72  horas. [124] El fármaco restante y sus metabolitos se excretan en las heces mediante eliminación biliar. Menos del 1% del fármaco se excreta sin cambios. [119] Después de una dosis oral de trazodona, se encontró que se excreta en un 20% en la orina como TPA y conjugados, un 9% como metabolito dihidrodiol y menos del 1% como mCPP no conjugado. [11] mCPP está glucuronidado y sulfatado de manera similar a otros metabolitos de trazodona. [11]

Química

La trazodona es un derivado de triazolopiridina y una fenilpiperazina que está estructuralmente relacionada con la nefazodona y la etoperidona , cada una de las cuales son derivados de la misma. [125] [126] [29]

Historia

La trazodona fue desarrollada en Italia , en la década de 1960, por los Laboratorios de Investigación Angelini como antidepresivo de segunda generación . [127] [128] Se desarrolló de acuerdo con la hipótesis del dolor mental , que se postuló a partir del estudio de pacientes y que propone que la depresión mayor se asocia con una disminución del umbral del dolor. [129] En marcado contraste con la mayoría de los otros antidepresivos disponibles en el momento de su desarrollo, la trazodona mostró efectos mínimos sobre los receptores colinérgicos muscarínicos. La trazodona fue patentada y comercializada en muchos países del mundo. Fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) en 1981 [130] y fue el primer antidepresivo no tricíclico o IMAO aprobado en los EE. UU. [131]

sociedad y Cultura

Nombres genéricos

Trazodona es el nombre genérico del medicamento y su DCI.Información sobre herramientas Nombre común internacional, PROHIBICIÓNInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretañay DCFInformación sobre herramientas Denominación Comuna Francesa, mientras que el clorhidrato de trazodona es su USANInformación sobre herramientas Nombre adoptado en Estados Unidos, USPInformación sobre herramientas Farmacopea de Estados Unidos, BANMInformación sobre herramientas Nombre aprobado en Gran Bretaña, y eneroInformación sobre herramientas Nombre japonés aceptado. [132] [133] [134] [135]

Nombres de marca

La trazodona se ha comercializado bajo una gran cantidad de marcas en todo el mundo. [133] [135] Las principales marcas incluyen Desyrel (en todo el mundo), Donaren (Brasil), Molipaxin (Irlanda, Reino Unido), Oleptro (Estados Unidos), Trazorel (Canadá) y Trittico (en todo el mundo). [133] [135]

Investigación

La trazodona puede ser eficaz en el tratamiento de la disfunción sexual , por ejemplo la disfunción sexual femenina y la disfunción eréctil . [49] [136] Una revisión sistemática y un metanálisis de 2003 encontraron algunos indicios de que la trazodona puede ser útil en el tratamiento de la disfunción eréctil. [137] Además de la trazodona sola, se está desarrollando una combinación de trazodona y bupropión (nombres en clave de desarrollo y nombres comerciales provisionales S1P-104, S1P-205, Lorexys y Orexa) para el tratamiento de la disfunción eréctil y la disfunción sexual femenina . [138] [139] [140] A septiembre de 2021, se encuentra en ensayos clínicos de fase 2 para estas indicaciones. [138] Ha estado en esta etapa de desarrollo clínico desde al menos febrero de 2015. [140]

La trazodona puede ser útil en el tratamiento de ciertos síntomas, como los trastornos del sueño , la abstinencia de alcohol y la recuperación. [43] [32] [141] [42] Sin embargo, las revisiones han recomendado contra el uso de trazodona para la abstinencia de alcohol debido a evidencia inadecuada. [43] [32] [42] Evidencia muy limitada sugiere que la trazodona podría ser útil en el tratamiento de ciertos síntomas del trastorno por consumo de cocaína . [42] Se ha informado que la trazodona es eficaz en el tratamiento de la apnea del sueño . [142] [143] [144] Las revisiones Cochrane encontraron que la trazodona no fue eficaz en el tratamiento de la agitación en la demencia . [145] [146] Otra revisión Cochrane encontró que la trazodona podría ser útil en el tratamiento de los trastornos del sueño en la demencia. [147] Otras revisiones sistemáticas han encontrado que la trazodona puede ser eficaz para los síntomas conductuales y psicológicos en demencias como la demencia frontotemporal y la enfermedad de Alzheimer . [148] [149] [150] [151] [42]

La trazodona se ha estudiado como terapia complementaria en el tratamiento de la esquizofrenia . [43] [32] [152] Se ha informado que disminuye los síntomas negativos sin empeorar los síntomas positivos , aunque la mejora de los síntomas negativos fue modesta. [43] [32] [152] También se ha informado que la trazodona es eficaz en el tratamiento de los síntomas extrapiramidales relacionados con los antipsicóticos , como la acatisia . [43] [32] [152] [153] Se ha estudiado la trazodona y se ha informado que es eficaz en el tratamiento de la bulimia , [43] [32] [42] pero existe evidencia limitada que respalde este uso. [154] También podría ser útil en el tratamiento del trastorno alimentario nocturno . [42] La trazodona podría ser eficaz en el tratamiento del trastorno de adaptación . [155] También puede ser eficaz en el tratamiento del bruxismo en niños y adolescentes. [156]

La trazodona puede ser útil en el tratamiento de ciertos trastornos de dolor crónico . [43] [32] Existe evidencia limitada pero contradictoria que respalda el uso de trazodona en el tratamiento de dolores de cabeza y migrañas en niños. [157] [158] [159] [160] La trazodona puede ser útil en el tratamiento de la fibromialgia [43] [32] [161] así como en la neuropatía diabética . [43] [32] También puede ser útil en el tratamiento del síndrome de boca ardiente . [162] [163] Una revisión narrativa de 2004 afirmó que la trazodona podría usarse en el tratamiento del síndrome de dolor regional complejo . [164] La trazodona también puede ser eficaz en el tratamiento de trastornos gastrointestinales funcionales . [165] También puede ser eficaz en el tratamiento del dolor torácico no cardíaco. [166] [167]

La trazodona puede ser útil para promover la recuperación motora después de un accidente cerebrovascular . [42] [168]

Uso veterinario

La trazodona se ha utilizado en medicina veterinaria para reducir la ansiedad y el estrés , mejorar el sueño y producir sedación en perros y gatos . [169] [170] [171]

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