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Almorexante

Almorexant ( DCI ), también conocido por su código de desarrollo ACT-078573 , es un antagonista de la orexina , que actúa como antagonista competitivo de los receptores de orexina OX 1 y OX 2 , que estaba siendo desarrollado por las compañías farmacéuticas Actelion y GSK para el tratamiento del insomnio . [3] El desarrollo del fármaco se abandonó en enero de 2011 debido a las preocupaciones sobre la seguridad hepática de almorexant después de que se observaran aumentos transitorios de las enzimas hepáticas en los ensayos. [4] [5]

Farmacología

Farmacodinamia

Almorexant es un antagonista dual competitivo de los receptores OX 1 y OX 2 e inhibe selectivamente las consecuencias funcionales de la activación de los receptores OX 1 y OX 2 , como la movilización intracelular de Ca 2+ . Se disocia muy lentamente de los receptores de orexina y esto puede prolongar la duración de su acción . [6]

Historia

Originalmente desarrollado por Actelion, desde 2007 se informó que el almorexant era un fármaco potencialmente de gran éxito , ya que se pensaba que su novedoso mecanismo de acción (antagonismo del receptor de orexina) producía un sueño de mejor calidad y menos efectos secundarios que las benzodiazepinas tradicionales y los fármacos Z que dominaban el mercado multimillonario de medicamentos para el insomnio. [7]

En 2008, GlaxoSmithKline compró los derechos de desarrollo y comercialización de Almorexant a Actelion por un pago inicial de 147 millones de dólares. [8] El acuerdo habría tenido un valor estimado de 3.200 millones de dólares si el fármaco hubiera completado con éxito el desarrollo clínico y obtenido la aprobación de la FDA. [9] GSK y Actelion continuaron desarrollando el fármaco juntos y completaron un ensayo clínico de fase III en noviembre de 2009. [10]

Sin embargo, en enero de 2011 Actelion y GSK anunciaron que abandonarían el desarrollo de almorexant debido a su perfil de efectos secundarios. [4] [11]

En 2014, investigadores de Actelion publicaron un trabajo que indicaba que el almorexant tenía un potencial de abuso leve, pero significativamente menor que el zolpidem . [12]

Referencias

  1. ^ Andrews SP, Aves SJ, Christopher JA, Nonoo R (2016). "Antagonistas del receptor de orexina: perspectivas históricas y oportunidades futuras". Temas actuales en química medicinal . 16 (29): 3438–3469. doi :10.2174/1568026616666150929111607. PMID  26416477.
  2. ^ Hoever P, de Haas S, Winkler J, Schoemaker RC, Chiossi E, van Gerven J, et al. (mayo de 2010). "Antagonismo del receptor de orexina, un nuevo paradigma promotor del sueño: un estudio de dosis única ascendente con almorexant". Farmacología clínica y terapéutica . 87 (5): 593–600. doi :10.1038/clpt.2010.19. PMID  20376002. S2CID  37675356.
  3. ^ Neubauer DN (enero de 2010). "Almorexant, un antagonista dual del receptor de orexina para el tratamiento del insomnio". Current Opinion in Investigational Drugs . 11 (1): 101–110. PMID  20047164.
  4. ^ ab "GSK y Actelion interrumpen el desarrollo clínico de almorexant". Nota de prensa de GSK . 28 de enero de 2011. Archivado desde el original el 4 de julio de 2011.
  5. ^ Hoch M, van Gorsel H, van Gerven J, Dingemanse J (septiembre de 2014). "Estudio de entrada en humanos con ACT-462206, un nuevo antagonista dual del receptor de orexina, comparando su farmacodinámica con almorexant". Journal of Clinical Pharmacology . 54 (9): 979–986. doi :10.1002/jcph.297. PMID  24691844. S2CID  40714628.
  6. ^ Jacobson LH, Hoyer D, de Lecea L (mayo de 2022). "Hipocretinas (orexinas): los neuropéptidos translacionales definitivos". Revista de Medicina Interna . 291 (5): 533–556. doi :10.1111/joim.13406. PMID  35043499. S2CID  248119793.
  7. ^ "Durmiendo maravillosamente". CBS Business Network . 24 de septiembre de 2007.
  8. ^ "Actelion vende los derechos del medicamento para el sueño Glaxo Almorexant". Bloomberg . 14 de julio de 2008.
  9. ^ "El acuerdo millonario de Actelion deja dudas y pocas perspectivas". EP Vantage . 14 de julio de 2008.
  10. ^ Número de ensayo clínico NCT00608985 para "Almorexant en sujetos adultos con insomnio primario crónico (RESTORA 1)" en ClinicalTrials.gov
  11. ^ "Actelion y GSK interrumpen el desarrollo clínico de Almorexant". Nota de prensa de Actelion . 28 de enero de 2011. Archivado desde el original el 3 de marzo de 2011.
  12. ^ Cruz HG, Hoever P, Chakraborty B, Schoedel K, Sellers EM, Dingemanse J (abril de 2014). "Evaluación de la propensión al abuso de un antagonista dual del receptor de orexina: un estudio cruzado de almorexant y zolpidem en usuarios de drogas recreativas". CNS Drugs . 28 (4): 361–372. doi :10.1007/s40263-014-0150-x. PMID  24627301.

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