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mTORC1


mTORC1 , también conocido como objetivo de mamíferos del complejo de rapamicina 1 o objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 1 , es un complejo proteico que funciona como un sensor de nutrientes/energía/redox y controla la síntesis de proteínas. [1] [2]

El Complejo mTOR 1 (mTORC1) está compuesto por el complejo proteico mTOR , la proteína asociada a la regulación de mTOR (comúnmente conocida como rapaz), letal para mamíferos [ se necesita aclaración ] con la proteína 8 SEC13 ( MLST8 ), PRAS40 y DEPTOR . [2] [3] [4] Este complejo encarna las funciones clásicas de mTOR, es decir, como sensor de nutrientes/energía/redox y controlador de la síntesis de proteínas. [1] [2] La actividad de este complejo está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo . [2] [5] [6] Recientemente también se ha demostrado que el metabolismo del bicarbonato celular puede regularse mediante la señalización de mTORC1. [7]

La función de mTORC1 es activar la traducción de proteínas. [8] Para que las células crezcan y proliferen mediante la fabricación de más proteínas, las células deben asegurarse de tener los recursos disponibles para la producción de proteínas. Por lo tanto, para la producción de proteínas y, por lo tanto, la activación de mTORC1, las células deben tener recursos energéticos adecuados, disponibilidad de nutrientes, abundancia de oxígeno y factores de crecimiento adecuados para que comience la traducción del ARNm. [4]

Activación en el lisosoma.

Activación de mTORC1 en el lisosoma .

El complejo TSC

Casi todas las variables necesarias para la síntesis de proteínas afectan la activación de mTORC1 al interactuar con el complejo proteico TSC1/TSC2. TSC2 es una proteína activadora de GTPasa ( GAP ). Su actividad GAP interactúa con una proteína G llamada Rheb hidrolizando el GTP del complejo Rheb-GTP activo, convirtiéndolo en el complejo Rheb-GDP inactivo. El Rheb-GTP activo activa mTORC1 a través de vías no aclaradas. [9] Por lo tanto, muchas de las vías que influyen en la activación de mTORC1 lo hacen a través de la activación o inactivación del heterodímero TSC1/TSC2 . Este control suele realizarse mediante la fosforilación del complejo. Esta fosforilación puede hacer que el dímero se disocia y pierda su actividad GAP, o la fosforilación puede hacer que el heterodímero tenga una mayor actividad GAP, dependiendo de qué residuo de aminoácido se fosforile. [10] Así, las señales que influyen en la actividad de mTORC1 lo hacen mediante la activación o inactivación del complejo TSC1/TSC2, aguas arriba de mTORC1.

El complejo Ragulator-Rag

mTORC1 interactúa en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma en respuesta a los niveles de aminoácidos en la célula. [11] [12] Incluso si una célula tiene la energía adecuada para la síntesis de proteínas, si no tiene los aminoácidos básicos para las proteínas, no se producirá ninguna síntesis de proteínas. Los estudios han demostrado que privar los niveles de aminoácidos inhibe la señalización de mTORC1 hasta el punto en que tanto la abundancia de energía como los aminoácidos son necesarios para que mTORC1 funcione. Cuando se introducen aminoácidos en una célula privada, la presencia de aminoácidos hace que los heterodímeros de Rag GTPasa cambien a su conformación activa. [13] Los heterodímeros de Rag activos interactúan con las aves rapaces, localizando mTORC1 en la superficie de los endosomas tardíos y los lisosomas donde se encuentra el Rheb-GTP. [14] Esto permite que mTORC1 interactúe físicamente con Rheb. Así, la vía de los aminoácidos y la vía del factor de crecimiento/energía convergen en endosomas y lisosomas. Así, el complejo Ragulator-Rag recluta mTORC1 en los lisosomas para interactuar con Rheb. [15] [16]

Regulación del complejo Ragulator-Rag.

La actividad de Rag está regulada por al menos dos complejos altamente conservados: el complejo "GATOR1" que contiene DEPDC5 , NPRL2 y NPRL3 y el complejo "GATOR2" que contiene Mios , WDR24 , WDR59, Seh1L, Sec13. [17] GATOR1 inhibe Rags (es una proteína activadora de GTPasa para las subunidades A/B de Rag) y GATOR2 activa Rags inhibiendo DEPDC5 .

Señalización ascendente

La vía general mTORC1.

Receptor tirosina quinasa

Vía Akt/PKB

"Los factores de crecimiento similares a la insulina pueden activar mTORC1 a través de la vía de señalización del receptor tirosina quinasa (RTK) -Akt /PKB" . En última instancia, Akt fosforila TSC2 en el residuo de serina 939, el residuo de serina 981 y el residuo de treonina 1462. [18] Estos sitios fosforilados reclutarán la proteína de anclaje citosólica 14-3-3 a TSC2, alterando el dímero TSC1/TSC2. Cuando TSC2 no está asociado con TSC1, TSC2 pierde su actividad GAP y ya no puede hidrolizar Rheb-GTP. Esto da como resultado la activación continua de mTORC1, lo que permite la síntesis de proteínas a través de la señalización de la insulina. [19]

Akt también fosforilará PRAS40, lo que provocará que se desprenda de la proteína Raptor ubicada en mTORC1. Dado que PRAS40 impide que Raptor reclute los sustratos 4E-BP1 y S6K1 de mTORC1 , su eliminación permitirá que los dos sustratos se recluten en mTORC1 y, por lo tanto, se activen de esta manera. [20]

Además, dado que la insulina es un factor secretado por las células beta pancreáticas cuando se eleva la glucosa en la sangre, su señalización garantiza que haya energía para que se produzca la síntesis de proteínas. En un circuito de retroalimentación negativa en la señalización de mTORC1, S6K1 puede fosforilar el receptor de insulina e inhibir su sensibilidad a la insulina. [18] Esto tiene gran importancia en la diabetes mellitus , que se debe a la resistencia a la insulina . [21]

Vía MAPK/ERK

Los mitógenos , como el factor de crecimiento similar a la insulina 1 ( IGF1 ), pueden activar la vía MAPK/ERK , que puede inhibir el complejo TSC1/TSC2, activando mTORC1. [19] En esta vía, la proteína G Ras está unida a la membrana plasmática a través de un grupo farnesilo y se encuentra en su estado GDP inactivo. Tras la unión del factor de crecimiento al receptor tirosina quinasa adyacente, la proteína adaptadora GRB2 se une a sus dominios SH2 . Esto recluta el GEF llamado Sos, que activa la proteína Ras G. Ras activa Raf (MAPKKK), que activa Mek (MAPKK), que activa Erk (MAPK). [22] Erk puede pasar a activar RSK . Erk fosforilará el residuo de serina 644 en TSC2, mientras que RSK fosforilará el residuo de serina 1798 en TSC2. [23] Estas fosforilaciones harán que el heterodímero se desmorone y evitarán que desactive Rheb, que mantiene activo a mTORC1.

También se ha demostrado que RSK fosforila las aves rapaces , lo que le ayuda a superar los efectos inhibidores de PRAS40 . [24]

vía JNK

La señalización de la quinasa N-terminal c-Jun ( JNK ) es parte de la vía de señalización de la proteína quinasa activada por mitógenos ( MAPK ), esencial en las vías de señalización del estrés relacionadas con la expresión genética, el desarrollo neuronal y la supervivencia celular. Estudios recientes han demostrado que existe una interacción molecular directa en la que JNK fosforila a Raptor en Ser-696, Thr-706 y Ser-863. [25] [26] Por lo tanto, la actividad de mTORC1 depende de JNK. Por lo tanto, la activación de JNK desempeña un papel en la síntesis de proteínas a través de efectores posteriores de mTORC1, como la quinasa S6 y los eIF. [27]

vía Wnt

La vía Wnt es responsable del crecimiento y la proliferación celular durante el desarrollo del organismo; por tanto, se podría razonar que la activación de esta vía también activa mTORC1. La activación de la vía Wnt inhibe la glucógeno sintasa quinasa 3 beta ( GSK3B ). [28] Cuando la vía Wnt no está activa, GSK3B puede fosforilar TSC2 en Ser1341 y Ser1337 junto con la fosforilación de AMPK de Ser1345. Se ha descubierto que se requiere que AMPK fosforile primero Ser1345 antes de que GSK3B pueda fosforilar sus residuos de serina objetivo. Esta fosforilación de TSC2 activaría este complejo, si GSK3B estuviera activo. Dado que la vía Wnt inhibe la señalización de GSK3, la vía Wnt activa también participa en la vía mTORC1. Por tanto, mTORC1 puede activar la síntesis de proteínas para el organismo en desarrollo. [28]

Citoquinas

Las citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-alfa) pueden inducir la actividad mTOR a través de IKK beta, también conocida como IKK2 . [29] IKK beta puede fosforilar TSC1 en el residuo de serina 487 y TSC1 en el residuo de serina 511. Esto hace que el complejo heterodímero TSC se desmorone, manteniendo a Rheb en su estado activo unido a GTP.

Energía y oxígeno

Estado energético

Para que se produzca la traducción, es necesario que estén presentes abundantes fuentes de energía, particularmente en forma de ATP . Si estos niveles de ATP no están presentes, debido a su hidrólisis en otras formas como AMP , y la proporción de moléculas de AMP a ATP aumenta demasiado, la AMPK se activará. AMPK continuará inhibiendo las vías que consumen energía, como la síntesis de proteínas. [30]

AMPK puede fosforilar TSC2 en el residuo de serina 1387, lo que activa la actividad GAP de este complejo, lo que provoca que Rheb-GTP se hidrolice en Rheb-GDP. Esto inactiva mTORC1 y bloquea la síntesis de proteínas a través de esta vía. [31]

AMPK también puede fosforilar a Raptor en dos residuos de serina. Este Raptor fosforilado recluta 14-3-3 para unirse a él y evitar que Raptor forme parte del complejo mTORC1. Dado que mTORC1 no puede reclutar sus sustratos sin Raptor, no se produce síntesis de proteínas a través de mTORC1. [32]

LKB1, también conocido como STK11 , es un supresor de tumores conocido que puede activar AMPK. Más estudios sobre este aspecto de mTORC1 pueden ayudar a arrojar luz sobre su fuerte vínculo con el cáncer. [33]

Estrés hipóxico

Cuando los niveles de oxígeno en la célula son bajos, limitará su gasto energético mediante la inhibición de la síntesis de proteínas. En condiciones hipóxicas , el factor uno alfa inducible por hipoxia ( HIF1A ) estabilizará y activará la transcripción de REDD1, también conocido como DDIT4 . Después de la traducción, esta proteína REDD1 se unirá a TSC2, lo que evita que 14-3-3 inhiba el complejo TSC. Por lo tanto, TSC conserva su actividad GAP hacia Rheb, lo que hace que Rheb permanezca vinculado al PIB y mTORC1 esté inactivo. [34] [35]

Debido a la falta de síntesis de ATP en las mitocondrias bajo estrés hipóxico o hipoxia, AMPK también se activará y así inhibirá mTORC1 a través de sus procesos. [36]

Señalización aguas abajo

Receptor Tirosina Quinasas y mTORC1.

mTORC1 activa la transcripción y la traducción a través de sus interacciones con p70-S6 quinasa 1 (S6K1) y 4E-BP1 , la proteína de unión 1 del factor de iniciación eucariótico 4E (eIF4E), principalmente mediante la fosforilación y desfosforilación de sus objetivos posteriores. [1] S6K1 y 4E-BP1 modulan la traducción en células eucariotas. Su señalización convergerá en el complejo de inicio de la traducción en el extremo 5' del ARNm y, por tanto, activará la traducción.

4E-BP1

El mTORC1 activado fosforilará la proteína represora de la traducción 4E-BP1 , liberándola así del factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E ( eIF4E ). [37] eIF4E ahora es libre de unirse al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4G ( eIF4G ) y al factor de iniciación de la traducción eucariótica 4A ( eIF4A ). [38] Este complejo luego se une a la tapa 5' del ARNm y reclutará el factor A de iniciación de la traducción eucariótica helicasa (eIF4A) y su cofactor factor de iniciación de la traducción eucariótica 4B ( eIF4B ). [39] La helicasa es necesaria para eliminar los bucles en horquilla que surgen en las regiones 5' no traducidas del ARNm , que previenen la traducción prematura de proteínas. [40] Una vez que el complejo de iniciación se ensambla en la tapa 5' del ARNm, reclutará la subunidad ribosomal pequeña 40S que ahora es capaz de escanear el sitio de inicio del codón de inicio AUG , porque el bucle en horquilla ha sido degradado por la helicasa eIF4A. . [41] Una vez que el ribosoma alcanza el codón AUG, puede comenzar la traducción.

S6K

Estudios anteriores sugieren que la señalización de S6K está mediada por mTOR de una manera dependiente de rapamicina en la que S6K se desplaza del complejo eIF3 tras la unión de mTOR con eIF3. [42] La S6K hipofosforilada se encuentra en el complejo de andamio eIF3 . El mTORC1 activo se recluta en el andamio y, una vez allí, fosforila S6K para activarlo. [18]

mTORC1 fosforila S6K1 en al menos dos residuos, y la modificación más crítica se produce en un residuo de treonina (T389). [43] [44] Este evento estimula la fosforilación posterior de S6K1 por PDPK1 . [44] [45] El S6K1 activo puede, a su vez, estimular el inicio de la síntesis de proteínas mediante la activación de la proteína ribosómica S6 (un componente del ribosoma ) y eIF4B, lo que hace que sean reclutados en el complejo de preiniciación. [46]

Active S6K puede unirse a la proteína de andamio SKAR que puede ser reclutada en complejos de unión exónica ( EJC ). Los complejos de unión de exones abarcan la región del ARNm donde dos exones se unen después de que se ha cortado un intrón . Una vez que S6K se une a este complejo, se produce una mayor traducción en estas regiones de ARNm. [47]

S6K1 también puede participar en un circuito de retroalimentación positiva con mTORC1 al fosforilar el dominio regulador negativo de mTOR en dos sitios thr-2446 y ser-2448; La fosforilación en estos sitios parece estimular la actividad mTOR. [48] ​​[49]

S6K también puede fosforilar la muerte celular programada 4 ( PDCD4 ), lo que la marca para su degradación por la ubiquitina ligasa Beta-TrCP ( BTRC ). PDCD4 es un supresor de tumores que se une a eIF4A y evita que se incorpore al complejo de iniciación.

Papel en la enfermedad y el envejecimiento.

Se descubrió que mTOR estaba relacionado con el envejecimiento en 2001, cuando se eliminó el ortólogo de S6K, SCH9, en S. cerevisiae , duplicando su vida útil. [50] Esto aumentó enormemente el interés en la señalización ascendente y mTORC1. Por tanto, se realizaron estudios sobre la inhibición de mTORC1 en organismos modelo de C. elegans , moscas de la fruta y ratones. La inhibición de mTORC1 mostró una esperanza de vida significativamente mayor en todas las especies modelo. [51] [52] Se descubrió que alterar la microbiota intestinal de ratones bebés conducía a una longevidad reducida, con la señalización de mTORC1 implicada como un mecanismo potencial. [53]

Según la señalización ascendente de mTORC1, se ha observado una relación clara entre el consumo de alimentos y la actividad de mTORC1. [54] Más específicamente, el consumo de carbohidratos activa mTORC1 a través de la vía del factor de crecimiento de insulina . Además, el consumo de aminoácidos estimulará mTORC1 a través de la vía de aminoácidos de cadena ramificada/Rag. Por lo tanto, la restricción dietética inhibe la señalización de mTORC1 a través de ambas vías ascendentes de mTORC que convergen en el lisosoma . [55]

Autofagia

La autofagia es la principal vía de degradación en las células eucariotas y es esencial para la eliminación de orgánulos dañados mediante macroautofagia o proteínas y desechos celulares más pequeños mediante microautofagia del citoplasma . [56] Por lo tanto, la autofagia es una forma en que la célula recicla materiales viejos y dañados descomponiéndolos en sus componentes más pequeños, lo que permite la resíntesis de estructuras celulares más nuevas y saludables. [56] Por lo tanto, la autofagia puede eliminar agregados de proteínas y orgánulos dañados que pueden provocar disfunción celular. [57]

Tras la activación, mTORC1 fosforilará la proteína 13 relacionada con la autofagia (Atg 13), evitando que ingrese al complejo de quinasa ULK1 , que consta de Atg1 , Atg17 y Atg101. [58] Esto evita que la estructura sea reclutada en la estructura preautofagosómica en la membrana plasmática , inhibiendo la autofagia. [59]

La capacidad de mTORC1 para inhibir la autofagia y al mismo tiempo estimular la síntesis de proteínas y el crecimiento celular puede provocar acumulaciones de proteínas y orgánulos dañados, lo que contribuye al daño a nivel celular. [60] Debido a que la autofagia parece disminuir con la edad, la activación de la autofagia puede ayudar a promover la longevidad en los humanos. [61] Los problemas en los procesos de autofagia adecuados se han relacionado con la diabetes, las enfermedades cardiovasculares, las enfermedades neurodegenerativas y el cáncer. [62]

Daño lisosomal

mTORC1 se coloca en los lisosomas y se inhibe cuando la membrana lisosomal se daña a través de un complejo proteico denominado GALTOR. [63] GALTOR contiene galectina-8 , una lectina citosólica, que reconoce las membranas lisosomales dañadas uniéndose a los glicoconjugados expuestos que normalmente se enfrentan a la luz lisosomal. En condiciones homeostáticas, Galectina-8 se asocia con mTOR activo. [63] Después del daño a la membrana, la galectina-8 ya no interactúa con mTOR sino que cambia a complejos que contienen SLC38A9 , RRAGA / RRAGB y LAMTOR1 (un componente de Ragulator), inhibiendo así m TOR , [63] la inhibición de mTOR a su vez activa la autofagia y comienza un programa de control de calidad que elimina los lisosomas dañados, [63] conocido como lisofagia, [64]

Especies de oxígeno reactivas

Las especies reactivas de oxígeno pueden dañar el ADN y las proteínas de las células. [65] La mayoría de ellos surgen en las mitocondrias . [66]

La eliminación del gen TOR1 en la levadura aumenta la respiración celular en las mitocondrias al mejorar la traducción del ADN mitocondrial que codifica los complejos implicados en la cadena de transporte de electrones . [67] Cuando esta cadena de transporte de electrones no es tan eficiente, las moléculas de oxígeno no reducidas en la corteza mitocondrial pueden acumularse y comenzar a producir especies reactivas de oxígeno. [68] Es importante señalar que tanto las células cancerosas como las células con mayores niveles de mTORC1 dependen más de la glucólisis en el citosol para la producción de ATP que de la fosforilación oxidativa en la membrana interna de las mitocondrias. [69]

También se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 aumenta la transcripción del gen NFE2L2 ( NRF2 ), que es un factor de transcripción capaz de regular la expresión de elementos de respuesta electrófila , así como antioxidantes en respuesta a niveles elevados de especies reactivas de oxígeno. [70]

Aunque se ha demostrado que la eNOS inducida por AMPK regula mTORC1 en el endotelio. A diferencia del otro tipo de células en el endotelio, la eNOS induce mTORC1 y esta vía es necesaria para la biogénesis mitocondrial. [71]

Células madre

Se ha demostrado que la conservación de células madre en el cuerpo ayuda a prevenir el envejecimiento prematuro . [72] La actividad de mTORC1 desempeña un papel fundamental en el crecimiento y la proliferación de células madre. [73] La eliminación de mTORC1 produce letalidad embrionaria debido a la falta de desarrollo del trofoblasto . [74] El tratamiento de las células madre con rapamicina también ralentizará su proliferación, conservando las células madre en su condición indiferenciada. [73]

mTORC1 juega un papel en la diferenciación y proliferación de células madre hematopoyéticas . Se ha demostrado que su regulación positiva causa envejecimiento prematuro en las células madre hematopoyéticas. Por el contrario, la inhibición de mTOR restaura y regenera la línea de células madre hematopoyéticas. [75] Los mecanismos de inhibición de mTORC1 sobre la proliferación y diferenciación de células madre hematopoyéticas aún no se han dilucidado por completo. [76]

La rapamicina se utiliza clínicamente como inmunosupresor y previene la proliferación de células T y B. [77] Paradójicamente, aunque la rapamicina es un inmunosupresor aprobado a nivel federal , su inhibición de mTORC1 da como resultado una mejor cantidad y calidad de células T de memoria funcional . La inhibición de mTORC1 con rapamicina mejora la capacidad de las células T vírgenes para convertirse en células T precursoras de memoria durante la fase de expansión del desarrollo de las células T. [78] Esta inhibición también permite un aumento en la calidad de estas células T de memoria que se convierten en células T maduras durante la fase de contracción de su desarrollo. [79] La inhibición de mTORC1 con rapamicina también se ha relacionado con un aumento dramático de células B en ratones viejos, lo que mejora su sistema inmunológico . [75] Esta paradoja de que la rapamicina inhiba la respuesta del sistema inmunológico se ha relacionado con varias razones, incluida su interacción con las células T reguladoras . [79]

Como objetivo biomolecular

Activadores

Se sabe que el ejercicio de resistencia , el aminoácido L -leucina y el ácido beta-hidroxi beta-metilbutírico (HMB) inducen cascadas de señalización en las células del músculo esquelético que dan como resultado la fosforilación de mTOR, la activación de mTORC1 y, posteriormente, el inicio de la síntesis de proteínas miofibrilares . (es decir, la producción de proteínas como miosina , titina y actina ), facilitando así la hipertrofia muscular .

Se ha descubierto que la ketamina , antagonista del receptor NMDA, activa la vía mTORC1 en la corteza prefrontal medial (mPFC) del cerebro como un mecanismo esencial en la mediación de sus efectos antidepresivos de acción rápida . [80] NV-5138 es un ligando y modulador de sestrin2 , un sensor de aminoácidos de leucina y vía reguladora aguas arriba de mTORC1, y está en desarrollo para el tratamiento de la depresión . [80] Se ha descubierto que el fármaco activa directa y selectivamente la vía mTORC1, incluso en el mPFC, y produce efectos antidepresivos de acción rápida similares a los de la ketamina. [80]

Inhibidores

Se ha sugerido que varios compuestos dietéticos inhiben la señalización de mTORC1, incluidos EGCG , resveratrol , curcumina , cafeína y alcohol . [81] [82]

Medicamentos de primera generación.

La rapamicina fue el primer inhibidor conocido de mTORC1, considerando que se descubrió que mTORC1 era el objetivo de la rapamicina. [83] La rapamicina se unirá a la FKBP12 citosólica y actuará como una molécula de andamio , lo que permitirá que esta proteína se acople a la región reguladora de FRB (región/dominio de unión a rapamicina FKBP12) en mTORC1. [84] La unión del complejo FKBP12-rapamicina a la región reguladora FRB inhibe mTORC1 a través de procesos aún no conocidos. mTORC2 también es inhibido por la rapamicina en algunas líneas de cultivo celular y tejidos, particularmente aquellos que expresan niveles altos de FKBP12 y niveles bajos de FKBP51. [85] [86] [87]

La rapamicina en sí no es muy soluble en agua ni muy estable, por lo que los científicos desarrollaron análogos de la rapamicina, llamados rapalogs, para superar estos dos problemas de la rapamicina. [88] Estos medicamentos se consideran inhibidores de primera generación de mTOR. [89] Estos otros inhibidores incluyen everolimus y temsirolimus . En comparación con el compuesto original rapamicina , everolimus es más selectivo para el complejo proteico mTORC1, con poco impacto en el complejo mTORC2 . [90] Se ha demostrado que la inhibición de mTORC1 por everolimus normaliza los vasos sanguíneos tumorales, aumenta los linfocitos infiltrantes de tumores y mejora la terapia de transferencia celular adoptiva . [91]

Sirolimus , que es el nombre farmacológico de la rapamicina, fue aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) en 1999 para prevenir el rechazo de trasplantes en pacientes sometidos a un trasplante de riñón . [92] En 2003, fue aprobado como un stent que cubre las arterias ensanchadas para prevenir futuros ataques cardíacos . [93] En 2007, los inhibidores de mTORC1 comenzaron a aprobarse para tratamientos contra cánceres como el carcinoma de células renales . [94] En 2008 fueron aprobados para el tratamiento del linfoma de células del manto . [95] Los inhibidores de mTORC1 han sido aprobados recientemente para el tratamiento del cáncer de páncreas . [96] En 2010 fueron aprobados para el tratamiento de la esclerosis tuberosa . [97]

Medicamentos de segunda generación.

La segunda generación de inhibidores se creó para superar los problemas con la señalización ascendente tras la introducción de inhibidores de primera generación en las células tratadas. [98] Un problema con los inhibidores de primera generación de mTORC1 es que existe un circuito de retroalimentación negativa de la S6K fosforilada, que puede inhibir la insulina RTK mediante la fosforilación. [99] Cuando este circuito de retroalimentación negativa ya no existe, los reguladores ascendentes de mTORC1 se vuelven más activos de lo que lo habrían sido bajo la actividad normal de mTORC1. Otro problema es que, dado que mTORC2 es resistente a la rapamicina, también actúa aguas arriba de mTORC1 activando Akt. [88] Por lo tanto, la señalización aguas arriba de mTORC1 aún permanece muy activa tras su inhibición a través de la rapamicina y los rapalogs. La rapamicina y sus análogos también tienen efectos secundarios procoagulantes causados ​​por la unión fuera del objetivo de la inmunofilina activada FKBP12 , que no son producidos por inhibidores estructuralmente no relacionados de mTORC como gedatolisib , WYE-687 y XL-388 . [100]

Los inhibidores de segunda generación son capaces de unirse al motivo de unión de ATP en el dominio quinasa de la propia proteína central mTOR y suprimir la actividad de ambos complejos mTOR. [98] [101] [102] [103] Además, dado que las proteínas mTOR y PI3K pertenecen a la misma familia de quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3-quinasa (PIKK), algunos inhibidores de segunda generación tienen una inhibición dual hacia la Complejos mTOR y PI3K, que actúa aguas arriba de mTORC1. [88] A partir de 2011, estos inhibidores de segunda generación se encontraban en la fase II de ensayos clínicos .

Medicamentos de tercera generación.

La tercera generación de inhibidores se creó tras darse cuenta de que muchos de los efectos secundarios de la rapamicina y los análogos de la rapamicina no estaban mediados como resultado de la inhibición directa de mTORC1, sino como consecuencia de la inhibición fuera del objetivo de mTORC2. [104] [105] Se han desarrollado análogos de rapamicina como DL001, que son más selectivos para mTORC1 que sirolimus, y en ratones han reducido los efectos secundarios. [106] También se están desarrollando inhibidores de mTORC1 que tienen nuevos mecanismos de acción, por ejemplo, péptidos como PRAS40 y moléculas pequeñas como HY-124798 (inhibidor de Rheb NR1), que inhiben la interacción de mTORC1 con su activador endógeno Rheb . [107] [108] Algunos inhibidores del transportador de glucosa , como NV-5440 y NV-6297, también son inhibidores selectivos de mTORC1 [109]

Se han realizado más de 1300 ensayos clínicos con inhibidores de mTOR desde 1970. [110]

Referencias

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