Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
RHEB, también conocido como homólogo de Ras enriquecido en el cerebro (RHEB), es una proteína de unión a GTP que se expresa de forma ubicua en humanos y otros mamíferos. La proteína participa en gran medida en la vía mTOR y en la regulación del ciclo celular. [5]
RHEB es un miembro recientemente descubierto de la superfamilia Ras . Al ser pariente de Ras , la sobreexpresión de RHEB se puede observar en múltiples carcinomas humanos. [6] Por esta razón, se estudian formas de inhibir RHEB para controlar la vía mTOR como posibles tratamientos para el crecimiento incontrolable de células tumorales en varias enfermedades, especialmente en la esclerosis tuberosa . [7]
Estructura
Rheb es un monómero proteico de 21 kDa compuesto por 184 aminoácidos. [5] Los primeros 169 aminoácidos del extremo N forman el dominio GTPasa, y los aminoácidos restantes son parte de una región hipervariable que termina en el extremo C en un motivo CAAX (C – cisteína, A – aminoácido alifático , X – aminoácido del extremo C). [8]
La proteína es una proteína de membrana celular anclada a lípidos con cinco repeticiones de la región de unión a GTP relacionada con RAS. [5] También están presentes las regiones de "cambio", I y II, que sufren cambios conformacionales cuando se desplazan entre las formas ligadas a GTP (activadas) y ligadas a GDP (inactivas). [8]
RHEB se expresa mediante el gen RHEB en humanos. [9] Se han mapeado tres pseudogenes, dos en el cromosoma 10 y uno en el cromosoma 22. [5]
Función
Activación de mTORC1
RHEB es vital en la regulación del crecimiento y la progresión del ciclo celular debido a su papel en la vía de señalización de insulina/TOR/ S6K . [10] El objetivo mecanicista del complejo de rapamicina 1 ( mTORC1 ) es una serina/treonina quinasa cuya activación conduce a cascadas de fosforilación dentro de la célula que conducen al crecimiento y la proliferación celular. [11] RHEB se localiza en el lisosoma para activar mTORC1 y las proteínas Rag7 localizan mTORC1 en el lisosoma y el complejo Ragulator-Rag , lo que permite que RHEB active la proteína. [12] RHEB actúa como un activador de mTORC1 en su forma unida a GTP, por lo tanto, la RHEB unida a GTP activa el crecimiento y la proliferación celular dentro de la célula.
Funciones independientes de mTORC1
RHEB puede servir como regulador de otras proteínas independientes de mTORC1. Por ejemplo, RHEB es un activador de la síntesis de nucleótidos al unirse a la carbamoilfosfato sintetasa 2, la aspartato transcarbamilasa y la dihidroorotasa ( CAD ), una enzima necesaria para la síntesis de novo de nucleótidos de pirimidina . [13] Un mayor conjunto de nucleótidos dentro de la célula puede conducir a una mayor proliferación celular. mTORC1 también es un regulador de CAD, por lo que tanto RHEB como mTORC1 participan en el control del nivel de nucleótidos dentro de la célula. [13] También se ha descubierto que la proteína quinasa activada por monofosfato de adenosina 5' (AMPK) es un efector de RHEB. [14] AMPK es una proteína quinasa que inicia una cascada de fosforilación que conduce a la autofagia. En estudios con ratas, RHEB activa AMPK. [14] También se ha descubierto que RHEB interactúa con efectores aguas arriba en la vía mTOR. La fosfolipasa D1 (PLD1) está aguas arriba en la vía mTOR y sirve como efector positivo para mTORC1. [15]
Otras funciones
RHEB puede estar involucrado en la plasticidad neuronal. Esta función es nueva y no suele estar asociada con las proteínas Ras. La deficiencia de RHEB en el prosencéfalo de embriones de ratones se asocia con una disminución de la mielinización debido a una disminución de los oligodendrocitos maduros . [8]
En estudios con ratones knockout para RHEB, se demostró mediante tinción con hematoxilina-eosina que el desarrollo del corazón está muy afectado. Los miocitos cardíacos no crecen lo suficiente en tamaño, lo que indica que se requiere la función RHEB mTOR. Esto sugirió que RHEB y la activación de la vía mTOR son una necesidad para el desarrollo cardíaco adecuado en embriones de ratones. [dieciséis]
Diferencias con la superfamilia Ras
RHEB funciona de manera diferente en comparación con otras proteínas de la superfamilia Ras. [8] Al igual que las de la superfamilia Ras, la proteína tiene actividad GTPasa y se desplaza entre una forma unida a GDP y una forma unida a GTP, y se requiere farnesilación de la proteína para esta actividad. Sin embargo, a diferencia de los de la superfamilia Ras, el cambio conformacional cuando se cambia entre formas solo afecta al interruptor I, mientras que el interruptor II permanece relativamente estable, debido a la diferencia en la estructura secundaria. El interruptor Ras II forma una estructura de hélice α larga entre los desplazamientos, mientras que el interruptor II RHEB adopta una conformación más atípica que permite funciones novedosas. [17] Tal conformación provoca una disminución de la tasa intrínseca de hidrólisis de GTP en comparación con RAS debido a que el catalizador Asp65 en la región del interruptor II de RHEB está bloqueado del sitio activo. [11]
Regulación
La actividad de hidrólisis de GTP de RHEB es intrínsecamente lenta y la forma unida a GTP es más común, por lo que es más probable que RHEB esté activo que no activo dentro de la célula. [11] Su actividad está fuertemente regulada dentro de la célula por proteínas supresoras de tumores que forman el complejo TSC. Específicamente, la subunidad TSC2 , la tuberina del complejo, interactúa con RHEB e inhibe la regulación de la proteína. La tuberina estimula a RHEB para que hidrolice el GTP, inactivándolo. [18]
Esclerosis tuberosa
La esclerosis tuberosa es una enfermedad autosómica dominante en la que los genes necesarios para expresar las proteínas supresoras de tumores que forman el complejo TSC están mutados o faltan, por lo que el complejo TSC no puede funcionar correctamente. [19] Esto podría conducir a la desregulación de muchas proteínas de señalización y efectores dentro de la célula, incluido RHEB. La actividad no regulada de RHEB puede provocar un crecimiento y una división celular incontrolables que, en última instancia, podrían conducir a la formación de tumores. [8]
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