La biosíntesis de pirimidina se produce tanto en el cuerpo como mediante síntesis orgánica. [1]
La biosíntesis de novo de una pirimidina está catalizada por tres productos genéticos CAD, DHODH y UMPS. Las primeras tres enzimas del proceso están codificadas por el mismo gen en CAD , que consiste en carbamoil fosfato sintetasa II , aspartato carbamoiltransferasa y dihidroorotasa . La dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH), a diferencia de CAD y UMPS, es una enzima monofuncional y está localizada en las mitocondrias. UMPS es una enzima bifuncional que consta de orotato fosforribosiltransferasa (OPRT) y orotidina monofosfato descarboxilasa (OMPDC) . Tanto CAD como UMPS se localizan alrededor de las mitocondrias, en el citosol. [6] En los hongos , existe una proteína similar pero carece de la función dihidroorotasa: otra proteína cataliza el segundo paso.
En otros organismos ( Bacterias , Archaea y otros eucariotas ), los primeros tres pasos los realizan tres enzimas diferentes. [7]
Las pirimidinas finalmente se catabolizan (degradan) a CO 2 , H 2 O y urea . La citosina se puede descomponer en uracilo , que a su vez se puede descomponer en N-carbamoil-β-alanina y luego en beta-alanina , CO2 y amoníaco mediante la beta-ureidopropionasa . La timina se descompone en β-aminoisobutirato , que puede descomponerse aún más en intermediarios que eventualmente conducen al ciclo del ácido cítrico .
El β-aminoisobutirato actúa como un indicador aproximado de la tasa de recambio del ADN . [8]
A través de la inhibición por retroalimentación negativa, los productos finales UTP y UDP impiden que la enzima CAD catalice la reacción en los animales. Por el contrario, PRPP y ATP actúan como efectores positivos que mejoran la actividad de la enzima. [9]
La modulación farmacológica del metabolismo de las pirimidinas tiene usos terapéuticos y podría implementarse en el tratamiento del cáncer. [10]
Los inhibidores de la síntesis de pirimidina se utilizan en la artritis reumatoide activa y en la artritis psoriásica de moderada a grave , así como en la esclerosis múltiple . Los ejemplos incluyen leflunomida y teriflunomida (el metabolito activo de la leflunomida).
Para comprender cómo surgió la vida , se requiere conocimiento de las vías químicas que permiten la formación de los componentes clave de la vida en condiciones prebióticas plausibles . La hipótesis del mundo del ARN sostiene que en la sopa primordial existían ribonucleótidos de pirimidina y purina que flotaban libremente , las moléculas fundamentales que se combinan en serie para formar el ARN . Moléculas complejas como el ARN debieron surgir de moléculas relativamente pequeñas cuya reactividad estaba regida por procesos fisicoquímicos. El ARN está compuesto de nucleótidos de pirimidina y purina , los cuales son necesarios para la transferencia confiable de información y, por lo tanto, para la selección natural y la evolución darwiniana . Becker y cols. mostró cómo se pueden sintetizar nucleósidos de pirimidina a partir de moléculas pequeñas y ribosa , impulsados únicamente por ciclos húmedo-seco. [11]