Gen codificador de proteínas en humanos.
La proteína asociada a la regulación de mTOR, también conocida como raptor o KIAA1303 , es una proteína adaptadora codificada en humanos por el gen RPTOR . [5] [6] [7] Se han identificado dos ARNm del gen que codifican proteínas de 1335 (isoforma 1) y 1177 (isoforma 2) aminoácidos de longitud.
Gen y expresión
El gen humano está ubicado en el cromosoma 17 humano con la ubicación de la banda citogénica en 17q25.3. [7]
Ubicación
RPTOR se expresa altamente en el músculo esquelético y está algo menos presente en el tejido del cerebro, los pulmones, el intestino delgado, los riñones y la placenta. La isoforma 3 se expresa ampliamente y en mayor medida en la mucosa nasal y la pituitaria. Los niveles más bajos se producen en el bazo. [8] En la célula, RPTOR está presente en el citoplasma , los lisosomas y los gránulos citoplasmáticos. La disponibilidad de aminoácidos determina la dirección de RPTOR a los lisosomas. En las células estresadas, RPTOR se asocia con SPAG5 y se acumula en los gránulos de estrés , lo que reduce significativamente su presencia en los lisosomas . [9] [10]
Función
RPTOR codifica parte de una vía de señalización que regula el crecimiento celular y que responde a los niveles de nutrientes e insulina. RPTOR es una proteína conservada evolutivamente con múltiples funciones en la vía mTOR . La proteína adaptadora y la mTOR quinasa forman un complejo estequiométrico. La proteína codificada también se asocia con la proteína 1 de unión al factor de iniciación 4E eucariótico y la proteína quinasa S6 ribosómica. Regula al alza la quinasa S6, la proteína ribosómica efectora aguas abajo, y regula a la baja la quinasa mTOR . RPTOR también tiene un papel positivo en el mantenimiento del tamaño celular y la expresión de la proteína mTOR . La asociación de mTOR y RPTOR se estabiliza mediante la privación de nutrientes y otras condiciones que suprimen la vía mTOR . [8] Existen múltiples variantes de transcripción para este gen que codifican diferentes isoformas. [7]
Estructura
RPTOR es una proteína de unión a mTOR de 150 kDa que forma parte del objetivo de los mamíferos del complejo de rapamicina 1 ( mTORC1 ). Este complejo contiene mTOR , MLST8 , RPTOR, AKT1S1 /PRAS40 y DEPTOR . mTORC1 se une y es inhibido por FKBP12-rapamicina. La actividad de mTORC1 está regulada positivamente por mTOR y MPAK8 mediante la fosforilación estimulada por insulina en Ser-863. [11] [12] MAPK8 también causa la fosforilación en Ser-696, Thr-706 y Ser-863 como resultado del estrés osmótico. [13] AMPK causa fosforilación en caso de falta de nutrientes y promueve la unión de 14-3-3 a las aves rapaces, lo que regula a la baja el complejo mTORC1 . [14] RPS6KA1 estimula la actividad de mTORC1 mediante la fosforilación de Ser-719, Ser-721 y Ser-722 como respuesta a los factores de crecimiento.
Interacciones
- mTORC1 se une y es inhibido por FKBP12-rapamicina
- RPTOR se une directamente a 4EBP1 y RPS6KB1 , esté o no asociado con mTOR [15]
- RPTOR se une preferentemente a EIF4EBP1 pobremente fosforilado o no fosforilado , lo cual es importante para que mTOR pueda catalizar la fosforilación. [6] [15] [16] [17] [18] [19] [20] [21]
- RPTOR interactúa con ULK1 . Esta interacción depende de los nutrientes y se reduce en caso de inanición. [22]
- Cuando RPTOR es fosforilado por AMPK , interactúa con la proteína 14-3-3 e inhibe su actividad. [14]
- RPTOR interactúa con SPAG5 , que compite con mTOR por unirse a RPTOR y provoca una disminución de la formación de mTORC1 .
- RPTOR interactúa con G3BP1 . El estrés oxidativo aumenta la formación del complejo formado con RPTOR, G3BP1 y SPAG5 [10]
También se ha demostrado que RPTOR interactúa con:
Significación clínica
Señalización en cáncer
La importancia clínica de RPTOR se debe principalmente a su participación en la vía mTOR , que desempeña funciones en la traducción del ARNm , la autofagia y el crecimiento celular. Las mutaciones en el gen supresor de tumores PTEN son las deficiencias genéticas más conocidas en el cáncer que afectan la señalización de mTOR . Estas mutaciones se encuentran con frecuencia en una gran variedad de cánceres, incluidos los carcinomas de próstata, mama, pulmón, vejiga, melanoma, endometrio, tiroides, cerebro y riñón. PTEN inhibe la actividad lípido-quinasa de los PtdIns3K de clase I, que fosforilan los PtdIns(4,5)P 2 para crear PtdIns(3,4,5)P 3 ( PIP3 ). "PIP3 es un sitio de acoplamiento de membrana para AKT y PDK1 ". A su vez, la PDK1 activa , junto con mTORC1 , fosforila S6K en la parte de la vía mTOR que promueve la síntesis de proteínas y el crecimiento celular. [39]
También se ha descubierto que la vía mTOR está implicada en el envejecimiento. Los estudios con C. elegans , moscas de la fruta y ratones han demostrado que la vida útil del organismo aumenta significativamente al inhibir mTORC1 . [40] [41] mTORC1 fosforila Atg13 y evita que forme el complejo quinasa ULK1. Esto inhibe la autofagia, la principal vía de degradación en las células eucariotas. [42] Debido a que mTORC1 inhibe la autofagia y estimula el crecimiento celular, puede causar que se acumulen proteínas y estructuras celulares dañadas. Por esta razón, la disfunción en el proceso de autofagia puede contribuir a varias enfermedades, incluido el cáncer. [43]
La vía mTOR es importante en muchos cánceres. En las células cancerosas, se requiere astrina para suprimir la apoptosis durante el estrés. Astrin recluta RPTOR para estresar los gránulos , inhibiendo la asociación de mTORC1 y previniendo la apoptosis inducida por la hiperactivación de mTORC1 . Debido a que la astrina frecuentemente está regulada positivamente en los tumores, es un objetivo potencial para sensibilizar a los tumores a la apoptosis a través de la vía mTORC1 . [10]
RPTOR se sobreexpresa en el adenoma hipofisario y su expresión aumenta con la estadificación del tumor. RPTOR podría ser valioso en la predicción y pronóstico del adenoma hipofisario debido a esta correlación entre la expresión de proteínas y el crecimiento e invasión del tumor. [44]
Como objetivo de drogas
mTOR se encuentra en dos complejos diferentes. Cuando se asocia con el compañero de mTOR (rictor) insensible a la rapamicina, el complejo se conoce como mTORC2 y es insensible a la rapamicina . Sin embargo, el complejo mTORC1 formado por asociación con la proteína accesoria RPTOR es sensible a la rapamicina . La rapamicina es un macrólido que es un inmunosupresor en humanos que inhibe mTOR al unirse a su receptor intracelular FKBP12 . En muchos cánceres, la señalización hiperactiva de AKT conduce a un aumento de la señalización de mTOR , por lo que la rapamicina se ha considerado como un tratamiento anticancerígeno para los cánceres con inactivación de PTEN . Se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos con análogos de rapamicina, como CCI-779, RAD001 y AP23573. Los primeros informes han sido prometedores para el carcinoma de células renales, los carcinomas de mama y los carcinomas de pulmón de células no pequeñas. [39]
Ver también
Referencias
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