Gen codificador de proteínas en la especie Homo sapiens.
La proteína 1 de unión al factor de iniciación de la traducción 4E eucariota (también conocida como 4E-BP1) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen EIF4EBP1 . [5] inhibe la traducción dependiente de cap mediante la unión al factor de inicio de traducción eIF4E. La fosforilación de 4E-BP1 da como resultado su liberación de eIF4E, lo que permite que la traducción dependiente de cap continúe aumentando así la tasa de síntesis de proteínas. [6]
Fosforilación
Se cree que la 4E-BP1 fosforilada es un marcador de activación de la señalización ascendente (mTOR). 4E-BP1 tiene siete fosfositios, los tres más importantes son el sitio de iniciación Thr 37/Thr 46, el segundo sitio Thr 70 y el sitio final Ser65. Además, la fosforilación de Ser 65 y Thr 70 por sí sola no fue suficiente para bloquear la inhibición de la traducción del ARNm por 4E-BP1, lo que sugiere que se deben combinar múltiples eventos de fosforilación para aumentar la tasa de síntesis de proteínas. [7]
Función
Este gen codifica un miembro de una familia de proteínas represoras de la traducción. La proteína interactúa directamente con el factor de iniciación de la traducción 4E eucariótico ( eIF4E ), que es un componente limitante del complejo multisubunitario que recluta subunidades ribosómicas 40S en el extremo 5' de los ARNm. La interacción de esta proteína con eIF4E inhibe el ensamblaje complejo y reprime la traducción. Esta proteína se fosforila en respuesta a diversas señales, incluida la irradiación ultravioleta y la señalización de la insulina, lo que da como resultado su disociación de eIF4E y la activación de la traducción del ARNm dependiente de cap. [8]
Se ha informado ampliamente sobre niveles elevados de 4E-BP1 fosforilada en cánceres humanos y se asocia con un peor resultado en varias neoplasias malignas. [9]
Interacciones
Se ha demostrado que EIF4EBP1 interactúa con:
Referencias
- ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000187840 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000031490 - Ensembl , mayo de 2017
- ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- ^ Pausa A, Belsham GJ, Gingras AC, Donzé O, Lin TA, Lawrence JC, Sonenberg N (noviembre de 1994). "Estimulación dependiente de insulina de la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de un regulador de la función 5'-cap". Naturaleza . 371 (6500): 762–767. Código Bib :1994Natur.371..762P. doi :10.1038/371762a0. PMID 7935836. S2CID 4360955.
- ^ Pausa A, Belsham GJ, Gingras AC, Donzé O, Lin TA, Lawrence JC, Sonenberg N (27 de octubre de 1994). "Estimulación dependiente de insulina de la síntesis de proteínas mediante la fosforilación de un regulador de la función 5'-cap". Naturaleza . 371 (6500): 762–767. Código Bib :1994Natur.371..762P. doi :10.1038/371762a0. ISSN 0028-0836. PMID 7935836. S2CID 4360955.
- ^ Gingras AC, Raught B, Gygi SP, Niedzwiecka A, Miron M, Burley SK, Polakiewicz RD, Wyslouch-Cieszynska A, Aebersold R, Sonenberg N (1 de noviembre de 2001). "Fosforilación jerárquica del inhibidor de la traducción 4E-BP1". Genes y desarrollo . 15 (21): 2852–2864. doi : 10.1101/gad.912401 . ISSN 0890-9369. PMC 312813 . PMID 11691836.
- ^ EntrezGene 1978
- ^ Qin X, Jiang B, Zhang Y (18 de marzo de 2016). "4E-BP1, una proteína multifuncional regulada por multifactores". Ciclo Celular . 15 (6): 781–786. doi :10.1080/15384101.2016.1151581. PMC 4845917 . PMID 26901143.
- ^ Rual JF, Venkatesan K, Hao T, Hirozane-Kishikawa T, Dricot A, Li N, Berriz GF, Gibbons FD, Dreze M, Ayivi-Guedehoussou N, Klitgord N, Simon C, Boxem M, Milstein S, Rosenberg J, Goldberg DS, Zhang LV, Wong SL, Franklin G, Li S, Albala JS, Lim J, Fraughton C, Llamosas E, Cevik S, Bex C, Lamesch P, Sikorski RS, Vandenhaute J, Zoghbi HY, Smolyar A, Bosak S , Sequerra R, Doucette-Stamm L, Cusick ME, Hill DE, Roth FP, Vidal M (octubre de 2005). "Hacia un mapa a escala de proteoma de la red de interacción proteína-proteína humana". Naturaleza . 437 (7062): 1173–8. Código Bib : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/naturaleza04209. PMID 16189514. S2CID 4427026.
- ^ Ewing RM, Chu P, Elisma F, Li H, Taylor P, Climie S, McBroom-Cerajewski L, Robinson MD, O'Connor L, Li M, Taylor R, Dharsee M, Ho Y, Heilbut A, Moore L, Zhang S, Ornatsky O, Bukhman YV, Ethier M, Sheng Y, Vasilescu J, Abu-Farha M, Lambert JP, Duewel HS, Stewart II, Kuehl B, Hogue K, Colwill K, Gladwish K, Muskat B, Kinach R, Adams SL, Moran MF, Morin GB, Topaloglou T, Figeys D (2007). "Mapeo a gran escala de las interacciones proteína-proteína humana mediante espectrometría de masas". Mol. Sistema. Biol . 3 : 89. doi : 10.1038/msb4100134. PMC 1847948 . PMID 17353931.
- ^ Mader S, Lee H, Pause A, Sonenberg N (septiembre de 1995). "El factor de iniciación de la traducción eIF-4E se une a un motivo común compartido por el factor de traducción eIF-4 gamma y las proteínas de unión a 4E represoras de la traducción". Mol. Celúla. Biol . 15 (9): 4990–7. doi :10.1128/MCB.15.9.4990. PMC 230746 . PMID 7651417.
- ^ Rao RD, Mladek AC, Lamont JD, Goble JM, Erlichman C, James CD, Sarkaria JN (octubre de 2005). "La interrupción de las vías de señalización paralelas y convergentes contribuye a los efectos antitumorales sinérgicos de la inhibición simultánea de mTOR y EGFR en células GBM". Neoplasia . 7 (10): 921–9. doi :10.1593/neo.05361. PMC 1502028 . PMID 16242075.
- ^ ab Eguchi S, Tokunaga C, Hidayat S, Oshiro N, Yoshino K, Kikkawa U, Yonezawa K (julio de 2006). "Diferentes funciones de los motivos TOS y RAIP de la proteína reguladora de la traducción 4E-BP1 en asociación con aves rapaces y fosforilación por mTOR en la regulación del tamaño celular". Genes Células . 11 (7): 757–66. doi : 10.1111/j.1365-2443.2006.00977.x . PMID 16824195. S2CID 30113895.
- ^ Yang D, Brunn GJ, Lawrence JC (junio de 1999). "Análisis mutacional de sitios en el regulador traduccional, PHAS-I, que son fosforilados selectivamente por mTOR". FEBS Lett . 453 (3): 387–90. doi : 10.1016/s0014-5793(99)00762-0 . PMID 10405182. S2CID 5023204.
- ^ Patel J, McLeod LE, Vries RG, Flynn A, Wang X, Proud CG (junio de 2002). "El estrés celular inhibe profundamente la síntesis de proteínas y modula los estados de fosforilación de múltiples factores de traducción". euros. J. Bioquímica . 269 (12): 3076–85. doi : 10.1046/j.1432-1033.2002.02992.x . PMID 12071973.
- ^ Kumar V, Sabatini D, Pandey P, Gingras AC, Majumder PK, Kumar M, Yuan ZM, Carmichael G, Weichselbaum R, Sonenberg N, Kufe D, Kharbanda S (abril de 2000). "Regulación de la rapamicina y FKBP-objetivo 1 / objetivo de rapamicina en mamíferos e inicio de la traducción dependiente de cap por la proteína tirosina quinasa c-Abl". J. Biol. química . 275 (15): 10779–87. doi : 10.1074/jbc.275.15.10779 . PMID 10753870.
- ^ Kumar V, Pandey P, Sabatini D, Kumar M, Majumder PK, Bharti A, Carmichael G, Kufe D, Kharbanda S (marzo de 2000). "Interacción funcional entre RAFT1 / FRAP / mTOR y la proteína quinasa cdelta en la regulación del inicio de la traducción dependiente de cap". EMBO J. 19 (5): 1087–97. doi :10.1093/emboj/19.5.1087. PMC 305647 . PMID 10698949.
- ^ Gingras AC, Gygi SP, Raught B, Polakiewicz RD, Abraham RT, Hoekstra MF, Aebersold R, Sonenberg N (junio de 1999). "Regulación de la fosforilación de 4E-BP1: un nuevo mecanismo de dos pasos". Desarrollo de genes . 13 (11): 1422–37. doi :10.1101/gad.13.11.1422. PMC 316780 . PMID 10364159.
- ^ Connolly E, Braunstein S, Formenti S, Schneider RJ (mayo de 2006). "La hipoxia inhibe la síntesis de proteínas a través de una vía quinasa 4E-BP1 y del factor de elongación 2 controlada por mTOR y desacoplada en células de cáncer de mama". Mol. Celúla. Biol . 26 (10): 3955–65. doi :10.1128/MCB.26.10.3955-3965.2006. PMC 1489005 . PMID 16648488.
- ^ Shen X, Tomoo K, Uchiyama S, Kobayashi Y, Ishida T (octubre de 2001). "Comportamiento estructural y termodinámico del factor de iniciación eucariota 4E en formación supramolecular con proteína de unión a 4E 1 y análogo de tapa de ARNm, estudiado mediante métodos espectroscópicos". Química. Farmacéutica. Toro . 49 (10): 1299–303. doi : 10.1248/cpb.49.1299 . PMID 11605658.
- ^ Adegoke OA, Chevalier S, Morais JA, Gougeon R, Kimball SR, Jefferson LS, Wing SS, Marliss EB (enero de 2009). "La pinza en estado de alimentación estimula los mecanismos celulares del anabolismo de las proteínas musculares y modula la eliminación de glucosa en hombres normales". Soy. J. Physiol. Endocrinol. Metab . 296 (1): E105-13. doi :10.1152/ajpendo.90752.2008. PMC 2636991 . PMID 18957614.
- ^ ab Schalm SS, Fingar DC, Sabatini DM, Blenis J (mayo de 2003). "La unión de rapaces mediada por motivos TOS regula la fosforilación y función multisitio de 4E-BP1". actual. Biol . 13 (10): 797–806. Código bibliográfico : 2003CBio...13..797S. doi : 10.1016/s0960-9822(03)00329-4 . PMID 12747827. S2CID 10326807.
- ^ ab Hara K, Maruki Y, Long X, Yoshino K, Oshiro N, Hidayat S, Tokunaga C, Avruch J, Yonezawa K (julio de 2002). "Raptor, un socio de unión del objetivo de la rapamicina (TOR), media la acción de TOR". Celúla . 110 (2): 177–89. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00833-4 . PMID 12150926. S2CID 6438316.
- ^ ab Wang L, Rhodes CJ, Lawrence JC (agosto de 2006). "La activación del objetivo de la rapamicina (mTOR) en los mamíferos por la insulina se asocia con la estimulación de la unión de 4EBP1 al complejo dimérico mTOR 1". J. Biol. química . 281 (34): 24293–303. doi : 10.1074/jbc.M603566200 . PMID 16798736.
- ^ ab Wang X, Beugnet A, Murakami M, Yamanaka S, Proud CG (abril de 2005). "Distintos eventos de señalización aguas abajo de mTOR cooperan para mediar los efectos de los aminoácidos y la insulina en las proteínas de unión al factor de iniciación 4E". Mol. Celúla. Biol . 25 (7): 2558–72. doi :10.1128/MCB.25.7.2558-2572.2005. PMC 1061630 . PMID 15767663.
- ^ Ha SH, Kim DH, Kim IS, Kim JH, Lee MN, Lee HJ, Kim JH, Jang SK, Suh PG, Ryu SH (diciembre de 2006). "PLD2 forma un complejo funcional con mTOR/raptor para transducir señales mitogénicas". Celúla. Señal . 18 (12): 2283–91. doi :10.1016/j.cellsig.2006.05.021. PMID 16837165.
- ^ Beugnet A, Wang X, Proud CG (octubre de 2003). "El objetivo de la señalización de rapamicina (TOR) y los motivos RAIP desempeñan funciones distintas en la fosforilación dependiente de TOR de los mamíferos de la proteína 1 de unión al factor de iniciación 4E". J. Biol. química . 278 (42): 40717–22. doi : 10.1074/jbc.M308573200 . PMID 12912989.
- ^ Nojima H, Tokunaga C, Eguchi S, Oshiro N, Hidayat S, Yoshino K, Hara K, Tanaka N, Avruch J, Yonezawa K (mayo de 2003). "El objetivo mamífero del compañero de rapamicina (mTOR), raptor, se une a los sustratos de mTOR p70 S6 quinasa y 4E-BP1 a través de su motivo de señalización TOR (TOS)". J. Biol. química . 278 (18): 15461–4. doi : 10.1074/jbc.C200665200 . PMID 12604610.
- ^ Kim DH, Sarbassov DD, Ali SM, King JE, Latek RR, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Sabatini DM (julio de 2002). "mTOR interactúa con las aves rapaces para formar un complejo sensible a los nutrientes que envía señales a la maquinaria de crecimiento celular". Celúla . 110 (2): 163–75. doi : 10.1016/s0092-8674(02)00808-5 . PMID 12150925. S2CID 4656930.
- ^ Long X, Lin Y, Ortiz-Vega S, Yonezawa K, Avruch J (abril de 2005). "Rheb se une y regula la quinasa mTOR". actual. Biol . 15 (8): 702–13. Código Bib : 2005CBio...15..702L. doi : 10.1016/j.cub.2005.02.053 . PMID 15854902. S2CID 3078706.
- ^ Takahashi T, Hara K, Inoue H, Kawa Y, Tokunaga C, Hidayat S, Yoshino K, Kuroda Y, Yonezawa K (septiembre de 2000). "La región carboxilo terminal conservada entre las quinasas relacionadas con fosfoinositido-quinasa es indispensable para la función de mTOR in vivo e in vitro". Genes Células . 5 (9): 765–75. doi : 10.1046/j.1365-2443.2000.00365.x . PMID 10971657. S2CID 39048740.
- ^ Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, Snyder SH, Sabatini DM (febrero de 1998). "Fosforilación de RAFT1 de los reguladores traduccionales p70 S6 quinasa y 4E-BP1". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 95 (4): 1432–7. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032 . PMID 9465032.
Lectura adicional
- Armengol G, Rojo F, Castellví J, Iglesias C, Cuatrecasas M, Pons B, Baselga J, Ramón y Cajal S (2007). "Proteína 1 de unión a 4E: un" factor de embudo "molecular clave en el cáncer humano con implicaciones clínicas". Res. Cáncer . 67 (16): 7551–7555. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0881 . PMID 17699757.
- Mader S, Lee H, Pause A, Sonenberg N (1995). "El factor de iniciación de la traducción eIF-4E se une a un motivo común compartido por el factor de traducción eIF-4 gamma y las proteínas de unión a 4E represoras de la traducción". Mol. Celúla. Biol . 15 (9): 4990–7. doi :10.1128/MCB.15.9.4990. PMC 230746 . PMID 7651417.
- Haystead TA, Haystead CM, Hu C, Lin TA, Lawrence JC (1994). "Fosforilación de PHAS-I por proteína quinasa activada por mitógenos (MAP). Identificación de un sitio fosforilado por MAP quinasa in vitro y en respuesta a la insulina en adipocitos de rata". J. Biol. química . 269 (37): 23185–91. doi : 10.1016/S0021-9258(17)31637-X . PMID 8083223.
- Haghighat A, Mader S, Pause A, Sonenberg N (1996). "Represión de la traducción dependiente de cap por la proteína 1 de unión a 4E: competencia con p220 por la unión al factor de iniciación eucariota 4E". EMBO J. 14 (22): 5701–9. doi :10.1002/j.1460-2075.1995.tb00257.x. PMC 394685 . PMID 8521827.
- Feigenblum D, Schneider RJ (1996). "La proteína de unión a cap (factor de iniciación eucariótico 4E) y la proteína BP-1 que inactiva 4E regulan de forma independiente la traducción dependiente de cap". Mol. Celúla. Biol . 16 (10): 5450–7. doi :10.1128/MCB.16.10.5450. PMC 231545 . PMID 8816458.
- Rousseau D, Gingras AC, Pause A, Sonenberg N (1997). "Las proteínas 1 y 2 de unión a eIF4E son reguladores negativos del crecimiento celular". Oncogén . 13 (11): 2415–20. PMID 8957083.
- Tsukiyama-Kohara K, Vidal SM, Gingras AC, Glover TW, Hanash SM, Heng H, Sonenberg N (1997). "Distribución de tejidos, estructura genómica y mapeo cromosómico de las proteínas 1 y 2 de unión al factor de iniciación 4E eucariótico humano y de ratón". Genómica . 38 (3): 353–363. doi :10.1006/geno.1996.0638. PMID 8975712.
- Fadden P, Haystead TA, Lawrence JC (1997). "Identificación de sitios de fosforilación en el regulador traslacional, PHAS-I, que están controlados por insulina y rapamicina en adipocitos de rata". J. Biol. química . 272 (15): 10240–10247. doi : 10.1074/jbc.272.15.10240 . PMID 9092573.
- Brunn GJ, Fadden P, Haystead TA, Lawrence JC (1998). "El objetivo de la rapamicina en los mamíferos fosforila sitios que tienen un motivo (Ser / Thr) -Pro y se activa mediante anticuerpos contra una región cercana a su extremo COOH". J. Biol. química . 272 (51): 32547–32550. doi : 10.1074/jbc.272.51.32547 . PMID 9405468.
- Burnett PE, Barrow RK, Cohen NA, Snyder SH, Sabatini DM (1998). "Fosforilación de RAFT1 de los reguladores traduccionales p70 S6 quinasa y 4E-BP1". Proc. Nacional. Acad. Ciencia. EE.UU . 95 (4): 1432-1437. Código bibliográfico : 1998PNAS...95.1432B. doi : 10.1073/pnas.95.4.1432 . PMC 19032 . PMID 9465032.
- New L, Jiang Y, Zhao M, Liu K, Zhu W, Flood LJ, Kato Y, Parry GC, Han J (1998). "PRAK, una nueva proteína quinasa regulada por la MAP quinasa p38". EMBO J. 17 (12): 3372–3384. doi :10.1093/emboj/17.12.3372. PMC 1170675 . PMID 9628874.
- Heesom KJ, Avison MB, Diggle TA, Denton RM (1999). "Cinasa estimulada por insulina de células grasas de rata que fosforila la proteína 1 de unión al factor de iniciación 4E en el sitio insensible a la rapamicina (serina-111)". Bioquímica. J. 336 (1): 39–48. doi :10.1042/bj3360039. PMC 1219839 . PMID 9806882.
- Waskiewicz AJ, Johnson JC, Penn B, Mahalingam M, Kimball SR, Cooper JA (1999). "Fosforilación del factor de iniciación de la traducción eucariótica 4E de la proteína de unión a caperuza por la proteína quinasa Mnk1 in vivo". Mol. Celúla. Biol . 19 (3): 1871–80. doi :10.1128/MCB.19.3.1871. PMC 83980 . PMID 10022874.
- Seeley TW, Wang L, Zhen JY (1999). "Fosforilación de MAD1 humano por la quinasa BUB1 in vitro". Bioquímica. Biofísica. Res. Comunitario . 257 (2): 589–595. doi :10.1006/bbrc.1999.0514. PMID 10198256.
- Gingras AC, Gygi SP, Raught B, Polakiewicz RD, Abraham RT, Hoekstra MF, Aebersold R, Sonenberg N (1999). "Regulación de la fosforilación de 4E-BP1: un nuevo mecanismo de dos pasos". Desarrollo de genes . 13 (11): 1422-1437. doi :10.1101/gad.13.11.1422. PMC 316780 . PMID 10364159.
- Yang D, Brunn GJ, Lawrence JC (1999). "Análisis mutacional de sitios en el regulador traduccional, PHAS-I, que son fosforilados selectivamente por mTOR". FEBS Lett . 453 (3): 387–390. doi : 10.1016/S0014-5793(99)00762-0 . PMID 10405182. S2CID 5023204.
- Kim ST, Lim DS, Canman CE, Kastan MB (2000). "Especificidades del sustrato e identificación de supuestos sustratos de miembros de la familia ATM quinasa". J. Biol. química . 274 (53): 37538–37543. doi : 10.1074/jbc.274.53.37538 . PMID 10608806.
- Mothe-Satney I, Yang D, Fadden P, Haystead TA, Lawrence JC (2000). "Múltiples mecanismos controlan la fosforilación de PHAS-I en cinco sitios (S/T)P que gobiernan la represión traslacional". Mol. Celúla. Biol . 20 (10): 3558–3567. doi :10.1128/MCB.20.10.3558-3567.2000. PMC 85648 . PMID 10779345.
- Mothe-Satney I, Brunn GJ, McMahon LP, Capaldo CT, Abraham RT, Lawrence JC (2000). "Diana de mamíferos de la fosforilación de PHAS-I dependiente de rapamicina en cuatro sitios (S / T) P detectados por anticuerpos fosfoespecíficos". J. Biol. química . 275 (43): 33836–33843. doi : 10.1074/jbc.M006005200 . PMID 10942774.