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RICARDO

El compañero insensible a la rapamicina del objetivo de la rapamicina en los mamíferos ( RICTOR ) es una proteína que en los humanos está codificada por el gen RICTOR . [5] [6]

RICTOR y mTOR son componentes de un complejo proteico que integra señales derivadas de factores de crecimiento y nutrientes para regular el crecimiento celular. [6]

Estructura

El gen RICTOR está ubicado en el cromosoma 5 en 5p13.1 con una longitud de secuencia de 5440 pb, orientado en la cadena negativa. [7] [8] La proteína RICTOR traducida contiene 1709 aminoácidos y está presente en el citosol. RICTOR contiene pocas regiones conservadas y aún no se han observado los dominios funcionales de RICTOR. [9] Sin embargo, utilizando cromatografía líquida - análisis de espectrometría de masas en tándem , se identificaron 21 sitios de fosforilación en RICTOR. De estos sitios, se ha demostrado que T1135 sufre una fosforilación sensible al factor de crecimiento a través de S6K1 . [10]

Función

RICTOR es una subunidad del objetivo de los mamíferos del complejo de rapamicina 2 ( mTORC2 ) que contiene mTOR , GβL , RICTOR (esta proteína) y mSIN1 . [11]

El objetivo de la rapamicina ( mTOR ) en los mamíferos es una quinasa Ser/Thr altamente conservada que regula el crecimiento y la proliferación celular. [12]

mTOR puede existir como complejo mTOR 1 ( mTORC1 ) o complejo mTOR 2 ( mTORC2 ). RICTOR es un componente clave de mTORC2 que, a diferencia de mTORC1, no es inhibido directamente por la rapamicina . Se ha demostrado que mTORC2 y RICTOR, específicamente, fosforilan Akt / proteína quinasa B (PKB) en SER473. Esta fosforilación activa Akt / PKB , donde la desregulación de Akt / PKB se ha implicado en el cáncer y la diabetes. [13]

Se ha demostrado que RICTOR y mTORC2 desempeñan un papel esencial en el crecimiento y desarrollo embrionario, quizás debido al control que mTORC2 ejerce sobre la organización del citoesqueleto de actina . [14]

RICTOR es una subunidad del complejo mTORC2, que activa la señalización Akt/PKB, lo que conduce a la proliferación y supervivencia celular.

Regulación

Los factores de transcripción FoxO pueden activar la expresión de RICTOR. Se ha demostrado que FoxO inhibe mTORC1, mientras activa Akt mediante la elevación de RICTOR. [15]

Degradación

Se ha demostrado que la perifosina interfiere con la actividad de mTOR al degradar sus componentes, como RICTOR. [dieciséis]

Interacciones

Se ha demostrado que RICTOR interactúa y desempeña un papel en:

Las cuerdas representan evidencia de la interacción de RICTOR con otras proteínas (otras burbujas)

Relevancia clínica

Las enfermedades asociadas con la mutación en el gen RICTOR incluyen el meningioma del foramen magnum y la siringomielia . La activación de Akt/PMB también participa en el metabolismo de la glucosa y se ha demostrado que la activación de Akt por RICTOR media en el metabolismo de la glucosa y los lípidos. [24] Por lo tanto, la influencia de RICTOR y mTORC2 en la señalización de Akt se ha asociado con la resistencia a la insulina y la diabetes tipo 2 .

Cáncer

La activación de Akt/PMB conduce a la proliferación y la supervivencia, por lo que la sobreactivación de la vía Akt/PMB por mTORC2 (incluido RICTOR) está implicada en el crecimiento canceroso.

En el carcinoma colorrectal humano , se ha demostrado que RICTOR se asocia con FBXW7 (fuera de mTORC2) para mediar en la ubiquitinación de los factores promotores del crecimiento ciclina E y c-Myc . Además, la señalización elevada del factor de crecimiento puede suprimir la acción ubiquitinante de RICTOR-FBXW7, lo que resulta en la acumulación de ciclina E y c-Myc y la posterior progresión a lo largo del ciclo celular. [25]

En el glioblastoma (GBM), RICTOR (junto con EGFR) puede servir como un objetivo terapéutico eficaz para silenciar el ARN , lo que lleva a una disminución de la proliferación celular. El silenciamiento conjunto de RICTOR y EGFR conduce a una mayor sensibilidad a los alcaloides y agentes alquilantes. Para una línea celular mutante PTEN en particular , el silenciamiento conjunto resultó en la erradicación del tumor. [26]

Se ha demostrado que RICTOR se sobreexpresa significativamente en leiomiosarcomas bien diferenciados . Debido a la influencia de RICTOR en la polimerización de actina , RICTOR podría desempeñar un papel al permitir la transcripción y la posterior diferenciación en estas células musculares. [27]

Las subunidades de mTOR, RICTOR y RAPTOR, mostraron una mayor expresión, que aumentó con la estadificación del tumor del adenoma hipofisario . Por lo tanto, mTOR , RPTOR y RICTOR se correlacionaron significativamente con el crecimiento y la invasión de los adenomas hipofisarios y pueden tener un valor predictivo y pronóstico importante en estos pacientes. [28]

Ver también

Referencias

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  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000050310 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Strausberg RL, Feingold EA, Grouse LH, Derge JG, Klausner RD, Collins FS, Wagner L, Shenmen CM, Schuler GD, Altschul SF, Zeeberg B, Buetow KH, Schaefer CF, Bhat NK, Hopkins RF, Jordan H, Moore T, Max SI, Wang J, Hsieh F, Diatchenko L, Marusina K, Farmer AA, Rubin GM, Hong L, Stapleton M, Soares MB, Bonaldo MF, Casavant TL, Scheetz TE, Brownstein MJ, Usdin TB, Toshiyuki S, Carninci P, Prange C, Raha SS, Loquellano NA, Peters GJ, Abramson RD, Mullahy SJ, Bosak SA, McEwan PJ, McKernan KJ, Malek JA, Gunaratne PH, Richards S, Worley KC, Hale S, García AM, Gay LJ , Hulyk SW, Villalon DK, Muzny DM, Sodergren EJ, Lu X, Gibbs RA, Fahey J, Helton E, Ketteman M, Madan A, Rodrigues S, Sanchez A, Whiting M, Madan A, Young AC, Shevchenko Y, Bouffard GG, Blakesley RW, Touchman JW, Green ED, Dickson MC, Rodriguez AC, Grimwood J, Schmutz J, Myers RM, Butterfield YS, Krzywinski MI, Skalska U, Smailus DE, Schnerch A, Schein JE, Jones SJ, Marra MA ( diciembre de 2002). "Generación y análisis inicial de más de 15.000 secuencias completas de ADNc humano y de ratón". Proc Natl Acad Sci Estados Unidos . 99 (26): 16899–903. Código bibliográfico : 2002PNAS...9916899M. doi : 10.1073/pnas.242603899 . PMC 139241 . PMID  12477932. 
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Otras lecturas