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Piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 1

La piruvato deshidrogenasa lipoamida quinasa isoenzima 1 mitocondrial es una enzima que en los humanos está codificada por el gen PDK1 . [5] [6] Codifica una isoenzima de la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK).

La piruvato deshidrogenasa (PDH) es parte de un complejo multienzimático mitocondrial que cataliza la descarboxilación oxidativa del piruvato y es una de las principales enzimas responsables de la regulación de la homeostasis de los carbohidratos combustibles en los mamíferos. La actividad enzimática está regulada por un ciclo de fosforilación /desfosforilación. La fosforilación de PDH por una piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK) específica da como resultado la inactivación. [6]

Estructura

La proteína madura codificada por el gen PDK4 contiene 407 aminoácidos en su secuencia. Para formar la proteína activa, dos de las cadenas polipeptídicas se unen para formar una conformación abierta. [6] El dominio catalítico de PDK1 podría existir por separado en las células y ser importante para la regulación del sustrato de PDK1. Los estudios estructurales del cristal sugieren que el bolsillo PIF también está ubicado en el dominio catalítico. [7]

Función

El complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) debe estar estrictamente regulado debido a su papel central en el metabolismo general. Dentro del complejo, hay tres residuos de serina en el componente E1 que son sitios de fosforilación; esta fosforilación inactiva el complejo. En humanos, ha habido cuatro isoenzimas de la piruvato deshidrogenasa quinasa que han demostrado fosforilar estos tres sitios: PDK1, PDK2 , PDK3 y PDK4 . PDK1 es la única enzima capaz de fosforilar el tercer sitio de serina. Cuando se une la coenzima tiamina pirofosfatasa (TPP), las tasas de fosforilación de las cuatro isoenzimas se ven drásticamente afectadas; específicamente, la incorporación de grupos fosfato por PDK1 en los sitios 2 y 3 se reduce significativamente. [8]

Regulación

Como principales reguladores de un paso crucial en la vía metabólica central, la familia de la piruvato deshidrogenasa está estrechamente regulada por una multitud de factores. Se ha demostrado que la actividad de PDK disminuye en personas que consumen una dieta rica en ácidos grasos n-3 ; sin embargo, la actividad de la PDH no se vio afectada. [9] Además, PDK1 es inhibido por AZD7545 y ácido dicloroacético (DCA); Se descubrió que el mecanismo era el extremo de trifluorometilpropanamida de AZD7545 que se proyecta hacia el bolsillo de unión a lipoílo de PDK1. Se encontró ácido dicloroacético cerca del haz de hélice en el dominio N-terminal de PDK1. El DCA unido promueve cambios conformacionales locales que se comunican tanto a las bolsas de PDK1 de unión a nucleótidos como a las de unión a lipoilo, lo que lleva a la inactivación de la actividad quinasa. [10]

Importancia clínica

PDK1 es relevante en una variedad de condiciones clínicas en todo el cuerpo. Como PDK1 regula el complejo PDH, se ha demostrado que es un regulador importante en ciertas células, incluidas las células beta dentro de los islotes del páncreas. Para optimizar la secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS), una función primaria del páncreas, se debe mantener una actividad baja de PDK1 para mantener la PDH en un estado activo y desfosforilado. [11] Mantener niveles bajos de PDK1 también ha demostrado ser beneficioso en ciertas regiones del cerebro, ya que confiere una alta tolerancia a la beta amiloide , un metabolito que se correlaciona directamente con el desarrollo de la enfermedad de Alzheimer . [12]

Cáncer

El papel omnipresente de este gen se presta a estar involucrado en una variedad de patologías, incluido el cáncer. La expresión del ARNm de PDK1 se asocia significativamente con la progresión del tumor; de hecho, la presencia de PDK1 puede servir como marcador de pronóstico, indicando el nivel de éxito que puede lograr un paciente. Específicamente, esto puede servir como biomarcador en pacientes con cáncer gástrico . De forma coordinada, el inhibidor ácido dicloroacético podrá utilizarse en el futuro como opción de tratamiento para pacientes con este tipo de cáncer. [13] PDK1, ya que regula la hipoxia y la producción de lactato , se asocia con un mal resultado en pacientes con cáncer de cabeza y cuello . [14] [15] La acumulación de metabolitos glucolíticos puede promover la activación del factor inductor de hipoxia (HIF), lo que crea un circuito de retroalimentación para la progresión de la malignidad. Como tal, el uso de HIF-1 como metabolito para regular PDK1 se considera otra terapia potencial, ya sea sola o en conjunto con otras terapias, para este tipo de cáncer. [16] [17] En un estudio más desarrollado, se demostró que la inhibición combinada de PDK1 y CHK1 era necesaria para destruir las células madre similares al glioblastoma in vitro e in vivo . [18]

Referencias

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl lanzamiento 89: ENSG00000152256 - Ensembl , mayo de 2017
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl lanzamiento 89: ENSMUSG00000006494 - Ensembl , mayo de 2017
  3. ^ "Referencia humana de PubMed:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  4. ^ "Referencia de PubMed del ratón:". Centro Nacional de Información Biotecnológica, Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
  5. ^ Gudi R, Bowker-Kinley MM, Kedishvili NY, Zhao Y, Popov KM (enero de 1996). "Diversidad de la familia de genes de la piruvato deshidrogenasa quinasa en humanos". J Biol Chem . 270 (48): 28989–94. doi : 10.1074/jbc.270.48.28989 . PMID  7499431.
  6. ^ abc "Entrez Gene: PDK1 piruvato deshidrogenasa quinasa, isozima 1".
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  8. ^ Kolobova E, Tuganova A, Boulatnikov I, Popov KM (agosto de 2001). "Regulación de la actividad de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilación en múltiples sitios". La revista bioquímica . 358 (Parte 1): 69–77. doi :10.1042/0264-6021:3580069. PMC 1222033 . PMID  11485553. 
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Lectura adicional