El Bf 110 sirvió con éxito en las primeras campañas: la Polaca, la Noruega y en la batalla de Francia.Durante la campaña de los Balcanes, la campaña del Norte de África y en el Frente Oriental, prestó un valioso apoyo aéreo a las tropas terrestres del ejército alemán como un potente cazabombardero (Jagdbomber-Jabo).[5] El Messerschmitt Bf 110 fue la propuesta de la compañía a un requerimiento del RLM (Ministerio del Aire) y la Luftwaffe para un caza bimotor, para el que Focke-Wulf y Henschel también prepararon diseños.Operaron apoyando el Grupo de Ejércitos Centro en dirección a Leningrado (Actual San Petersburgo), destruyendo 97 aparatos enemigos en el aire y unos 740 en tierra, más 148 blindados.[6] Inicialmente, los cazas nocturnos Bf 110 no contaban con equipo especializado, teniendo que confiar sus tripulaciones en su agudeza visual para interceptar a los bombarderos enemigos.A mediados de 1943, la RAF contrarrestó esta capacidad al introducir las primeras contramedidas, unas simples tiras de aluminio denominadas "Window" que permitieron una cierta ascendencia sobre los Bf 110 durante seis meses, hasta que éstos fueron equipados con radares más avanzados como el Lichtenstein SN-2 (FuG 220), que no eran perturbados por las "Window".Un año después entraron en servicio cazas nocturnos más avanzados, como el Junkers Ju 88C-6b y Ju 88G-1, y sólo quedaron 150 Bf 110 encuadrados en grupos de caza nocturna que comenzaron a disminuir rápidamente en su efectividad al aumentar las deficiencias en el suministro de combustible y repuestos.Aunque este avión entró en servicio a mediados de 1941, su distribución y logística se realizó más adelante, así como también el Me 410; la falta de estos aviones hicieron que los Bf 110 fueran requeridos.
