En 1998 fue candidato de AD a la gobernación del Zulia, resultando perdedor.En 2008 se convierte nuevamente en alcalde de Maracaibo, ocupando el cargo por cinco meses.[1] Fue candidato a gobernador del Zulia nuevamente en las elecciones de 2017, aunque fue derrotado por Omar Prieto.[4] Acción Democrática lo seleccionó como candidato a gobernador del Estado Zulia para las elecciones de 1998 obteniendo 266.579 votos, el 44.50 %,[5] siendo derrotado por el gobernador Francisco Arias Cárdenas de La Causa Radical.[13] Rosales fue apoyado por 44 organizaciones opositoras, entre ellos Primero Justicia, COPEI, Convergencia, su propio partido, Un Nuevo Tiempo entre otros.[17] Rosales no fue capaz de ganar en ningún estado, ni siquiera en su natal Zulia.[19] El entonces presidente Hugo Chávez, quien durante esa campaña electoral y tratando de restarle votos a Manuel Rosales ordenó la «Misión Rosales Vas Preso» bajo la supuesta acusación de enriquecimiento ilícito.Sin una orden judicial ni investigación formal, Chávez amenazó a Rosales con cárcel.[22] Rosales duró pocos meses al frente de la alcaldía por los procedimientos judiciales ordenados en su contra, abandonando el cargo.[25] El ministro Elías Jaua se pronunció al respecto: «Estamos actuando dentro de la ley.[22] Cuando el magistrado Eladio Aponte Aponte es destituido por unanimidad en marzo de 2012 por la Asamblea Nacional, escribe una carta abierta desde San José de Costa Rica el 16 de abril de 2012 en la que confiesa haber recibido órdenes y presiones del presidente Hugo Chávez y redacta: «Tuve conocimiento del caso del excandidato presidencial Manuel Rosales Guerrero, venezolano (…), asilado político desde abril del 2009, ya que la presidenta del TSJ, doctora Luisa Estela Morales, nos ordenó en el año 2008, impulsar una investigación al exgobernador del estado Zulia y atender directamente las directrices que gire la Fiscalía General de la República, sobre hechos ya estructurados por este órgano, donde se le imputan actos de corrupción en la gobernación de dicho estado.Una calaña como esa tiene que estar en prisión, no gobernando un estado.No puede estar suelto y ustedes tienen que asumir esa responsabilidad"».[29] Una semana antes la fiscal general venezolana, Luisa Ortega Díaz, advirtió que el político sería arrestado si entraba a Venezuela.[36] Días posteriores anunció su postulación a la gobernación del Estado Zulia[37] en noviembre de 2017 para un tercer período.[40] Rosales culpó a la oposición de su derrota y la alta abstención en los comicios.[43] Un día después de su asunción a la gobernación, Rosales anunció el retorno del programa «Mercados Populares», donde la gobernación se encarga de vender comida a bajo costo.[47][48][49] El 26 de marzo de 2024, pasadas las 1:00 am, se confirmó que Manuel Rosales se inscribió a última hora por los partidos Un Nuevo Tiempo y Fuerza Vecinal.