Receptor de glutamato y proteína del canal iónico que se encuentran en las células nerviosas
El receptor N -metil- D -aspartato (también conocido como receptor NMDA o NMDAR ), es un receptor de glutamato y predominantemente un canal iónico de Ca 2+ que se encuentra en las neuronas . [3] [4] El receptor NMDA es uno de los tres tipos de receptores ionotrópicos de glutamato , siendo los otros dos receptores AMPA y kainato . Dependiendo de su composición de subunidades, sus ligandos son el glutamato y la glicina (o D -serina ). Sin embargo, la unión de los ligandos normalmente no es suficiente para abrir el canal, ya que puede ser bloqueado por iones Mg 2+ que sólo se eliminan cuando la neurona está suficientemente despolarizada. Por lo tanto, el canal actúa como un "detector de coincidencias" y sólo una vez que se cumplen ambas condiciones, el canal se abre y permite que los iones cargados positivamente (cationes) fluyan a través de la membrana celular . [5] Se cree que el receptor NMDA es muy importante para controlar la plasticidad sináptica y mediar las funciones de aprendizaje y memoria . [6]
El receptor NMDA es ionotrópico , es decir, es una proteína que permite el paso de iones a través de la membrana celular. [7] El receptor NMDA se llama así porque la molécula agonista N -metil- D -aspartato (NMDA) se une selectivamente a él, y no a otros receptores de glutamato . La activación de los receptores NMDA da como resultado la apertura del canal iónico que no es selectivo para los cationes , con un potencial de inversión combinado cercano a 0 mV. Si bien la apertura y el cierre del canal iónico están controlados principalmente por la unión del ligando, el flujo de corriente a través del canal iónico depende del voltaje. Ubicados específicamente en el receptor, los iones extracelulares de magnesio (Mg 2+ ) y zinc (Zn 2+ ) pueden unirse y evitar que otros cationes fluyan a través del canal iónico abierto. Un flujo dependiente del voltaje de iones predominantemente calcio (Ca 2+ ), sodio (Na + ) y potasio (K + ) dentro y fuera de la célula es posible gracias a la despolarización de la célula, que desplaza y repele el Mg 2. + y Zn 2+ del poro. [8] [9] [10] [11] Se cree que el flujo de Ca 2+ a través de los receptores NMDA en particular es crítico en la plasticidad sináptica, un mecanismo celular para el aprendizaje y la memoria, debido a las proteínas que se unen al Ca 2 y son activadas por él. + iones.
La actividad del receptor NMDA está bloqueada por muchas drogas psicoactivas como la fenciclidina (PCP), el alcohol ( etanol ) y el dextrometorfano (DXM). Los efectos anestésicos y analgésicos de los fármacos ketamina y óxido nitroso también se deben en parte a sus efectos al bloquear la actividad del receptor NMDA. Por el contrario, la sobreactivación de NMDAR por los agonistas de NMDA aumenta las concentraciones citosólicas de calcio y zinc , lo que contribuye significativamente a la muerte neuronal , un efecto que se sabe que los cannabinoides previenen , mediado por la activación del receptor CB 1 , que lleva a la proteína HINT1 a contrarrestar la efectos tóxicos de la producción de NO mediada por NMDAR y la liberación de zinc. [12] Además de prevenir la neurotoxicidad inducida por metanfetamina mediante la inhibición de la expresión de óxido nítrico sintasa (nNOS) y la activación de astrocitos , se considera que reduce el daño cerebral inducido por metanfetamina a través de mecanismos dependientes e independientes de CB1, respectivamente, y la inhibición de la astrogliosis inducida por metanfetamina. Es probable que se produzca a través de un mecanismo dependiente del receptor CB 2 para el THC . [13] Desde 1989, se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA, que ingresa al canal del receptor después de que se ha activado y, por lo tanto, bloquea el flujo de iones. [14] [15] [16]
La sobreactivación del receptor, que provoca una entrada excesiva de Ca 2+, puede provocar excitotoxicidad , que se supone que está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos. Por tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [16] [17] [18] [19] Sin embargo, la hipofunción de los receptores NMDA (debido a la deficiencia de glutatión u otras causas) puede estar implicada en el deterioro de la plasticidad sináptica [20] y podría tener otras repercusiones negativas. El principal problema con la utilización de antagonistas del receptor NMDA para la neuroprotección es que las acciones fisiológicas del receptor NMDA son esenciales para la función neuronal normal. Para ser clínicamente útiles, los antagonistas de NMDA deben bloquear la activación excesiva sin interferir con las funciones normales. La memantina tiene esta propiedad. [21]
Historia
Al descubrimiento de los receptores NMDA le siguió la síntesis y el estudio del ácido N -metil - D -aspártico (NMDA) en la década de 1960 por Jeff Watkins y sus colegas. A principios de la década de 1980, se demostró que los receptores NMDA estaban implicados en varias vías sinápticas centrales. [22] [23] La selectividad de la subunidad del receptor se descubrió a principios de la década de 1990, lo que llevó al reconocimiento de una nueva clase de compuestos que inhiben selectivamente la subunidad NR2B . Estos hallazgos dieron lugar a una vigorosa campaña en la industria farmacéutica. [11] A partir de esto se consideró que los receptores NMDA estaban asociados con una variedad de trastornos neurológicos como la epilepsia , el Parkinson , el Alzheimer , el Huntington y otros trastornos del SNC. [8]
En 2002, Hilmar Bading y sus colaboradores descubrieron que las consecuencias celulares de la estimulación del receptor NMDA dependen de la ubicación del receptor en la superficie de las células neuronales. [24] [25] Los receptores sinápticos NMDA promueven la expresión genética, eventos relacionados con la plasticidad y la neuroprotección adquirida . Los receptores NMDA extrasinápticos promueven la señalización de muerte; causan cierre transcripcional, disfunción mitocondrial y desintegración estructural. [24] [25] Esta tríada patológica de señalización del receptor NMDA extrasináptico representa un punto de conversión común en la etiología de varias afecciones neurodegenerativas agudas y crónicas. [26] Hilmar Bading y sus colaboradores descubrieron la base molecular de la señalización del receptor NMDA extrasináptico tóxico en 2020. [27] Los receptores NMDA extrasinápticos forman un complejo de señalización de muerte con TRPM4. Los inhibidores de la interfaz de interacción NMDAR/TRPM4 (también conocidos como inhibidores de la interfaz) alteran el complejo NMDAR/TRPM4 y desintoxican los receptores NMDA extrasinápticos. [27]
En 1968 se hizo un hallazgo fortuito cuando una mujer estaba tomando amantadina como medicamento contra la gripe y experimentó una remisión notable de sus síntomas de Parkinson. Este hallazgo, informado por Scawab et al., fue el comienzo de la química medicinal de los derivados de adamantano en el contexto de enfermedades que afectan al SNC. [28] Antes de este hallazgo, la memantina, otro derivado de adamantano, había sido sintetizada por Eli Lilly and Company en 1963. El propósito era desarrollar un fármaco hipoglucemiante , pero no mostró tal eficacia . No fue hasta 1972 que se descubrió una posible importancia terapéutica de la memantina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. Desde 1989 se ha reconocido que la memantina es un antagonista no competitivo del receptor NMDA. [15]
Estructura
Los receptores NMDA funcionales son heterotetrámeros que comprenden diferentes combinaciones de las subunidades GluN1, GluN2 (AD) y GluN3 (AB) derivadas de distintas familias de genes ( Grin1 - Grin3 ). Todos los NMDAR contienen dos de las subunidades GluN1 obligatorias, que cuando se ensamblan con subunidades GluN2 del mismo tipo, dan lugar a NMDAR diheteroméricos ( d -) canónicos (p. ej., GluN1-2A-1-2A). Los NMDAR triheteroméricos, por el contrario, contienen tres tipos diferentes de subunidades (p. ej., GluN1-2A-1-2B) e incluyen receptores que están compuestos por una o más subunidades de cada una de las tres familias de genes, denominados t -NMDAR (p. ej., GluN1-2A-3A-2A). [29] Hay una subunidad GluN1, cuatro GluN2 y dos genes que codifican las subunidades GluN3, y cada gen puede producir más de una variante de empalme.
El receptor NMDA es un receptor de proteína de canal iónico y glutamato que se activa cuando la glicina y el glutamato se unen a él. [5] El receptor es una proteína heteromérica dinámica y altamente compleja que interactúa con una multitud de proteínas intracelulares a través de tres subunidades distintas, a saber, GluN1, GluN2 y GluN3. La subunidad GluN1, codificada por el gen GRIN1, presenta ocho isoformas distintas debido al empalme alternativo. Por otro lado, la subunidad GluN2, de la que existen cuatro tipos diferentes (AD), así como la subunidad GluN3, de la que existen dos tipos (A y B), están codificadas cada una por seis genes distintos. Esta intrincada estructura molecular y diversidad genética permiten al receptor llevar a cabo una amplia gama de funciones fisiológicas dentro del sistema nervioso . [30] [31] Todas las subunidades comparten una topología de membrana común que está dominada por un gran extremo N extracelular, una región de membrana que comprende tres segmentos transmembrana, un bucle de poro reentrante, un bucle extracelular entre los segmentos transmembrana que están estructuralmente no muy conocido, y un extremo C intracelular, que tienen diferentes tamaños según la subunidad y proporcionan múltiples sitios de interacción con muchas proteínas intracelulares. [30] [32] La Figura 1 muestra una estructura básica de las subunidades GluN1/GluN2 que forman el sitio de unión para memantina, Mg 2+ y ketamina .
Mg 2+ bloquea el canal del receptor NMDA de forma dependiente del voltaje. Los canales también son muy permeables al Ca 2+ . La activación del receptor depende de la unión de glutamato, de la unión de D -serina o glicina en su sitio de unión unido a GluN1 y de la despolarización de la membrana postsináptica mediada por el receptor AMPA , que alivia el bloqueo del canal dependiente de voltaje por parte del Mg 2+ . La activación y apertura del canal receptor permite así el flujo de iones K + , Na + y Ca 2+ , y la entrada de Ca 2+ desencadena vías de señalización intracelular. [14] [33] Los sitios de unión del receptor alostérico para zinc, proteínas y las poliaminas espermidina y espermina también son moduladores de los canales del receptor NMDA. [34]
La subunidad GluN2B ha estado involucrada en la modulación de actividades como el aprendizaje, la memoria, el procesamiento y las conductas alimentarias, además de estar implicada en varios trastornos humanos. La estructura básica y las funciones asociadas con el receptor NMDA se pueden atribuir a la subunidad GluN2B. Por ejemplo, el sitio de unión del glutamato y el control del bloque Mg 2+ están formados por la subunidad GluN2B. Los sitios de alta afinidad por el antagonista de la glicina también los muestra exclusivamente el receptor GluN1/GluN2B. [31]
Se considera que los segmentos transmembrana GluN1/GluN2B son la parte del receptor que forma las bolsas de unión para los antagonistas no competitivos del receptor NMDA, pero las estructuras de los segmentos transmembrana no se conocen completamente como se indicó anteriormente. Se afirma que tres sitios de unión dentro del receptor, A644 en la subunidad GluNB y A645 y N616 en la subunidad GluN1, son importantes para la unión de memantina y compuestos relacionados, como se ve en la figura 2. [32]
El receptor NMDA forma un heterotetrámero entre dos subunidades GluN1 y dos GluN2 (las subunidades se denominaban anteriormente GluN1 y GluN2), dos subunidades GluN1 obligatorias y dos subunidades GluN2 localizadas regionalmente. Una familia de genes relacionada de subunidades A y B de GluN3 tiene un efecto inhibidor sobre la actividad del receptor. Múltiples isoformas de receptores con distintas distribuciones cerebrales y propiedades funcionales surgen mediante el corte y empalme selectivo de las transcripciones de GluN1 y la expresión diferencial de las subunidades de GluN2.
Cada subunidad receptora tiene diseño modular y cada módulo estructural, también representa una unidad funcional:
El dominio extracelular contiene dos estructuras globulares: un dominio modulador y un dominio de unión a ligando . Las subunidades GluN1 se unen al coagonista glicina y las subunidades GluN2 se unen al neurotransmisor glutamato. [1] [2]
El módulo de unión agonista se une a un dominio de membrana, que consta de tres segmentos transmembrana y un bucle reentrante que recuerda al filtro de selectividad de los canales de potasio .
El dominio de membrana aporta residuos al poro del canal y es responsable de la alta conductancia unitaria del receptor , la alta permeabilidad al calcio y el bloqueo del magnesio dependiente del voltaje.
Cada subunidad tiene un dominio citoplasmático extenso , que contiene residuos que pueden ser modificados directamente por una serie de proteínas quinasas y proteínas fosfatasas , así como residuos que interactúan con una gran cantidad de proteínas estructurales, adaptadoras y de andamiaje.
Los módulos de unión a glicina de las subunidades GluN1 y GluN3 y el módulo de unión a glutamato de la subunidad GluN2A se han expresado como proteínas solubles, y su estructura tridimensional se ha resuelto a resolución atómica mediante cristalografía de rayos X. Esto ha revelado un pliegue común con las proteínas bacterianas que se unen a aminoácidos y con el módulo de unión a glutamato de los receptores AMPA y los receptores de kainato.
Mecanismo de acción
Los receptores NMDA son una parte crucial del desarrollo del sistema nervioso central. Los procesos de aprendizaje, memoria y neuroplasticidad dependen del mecanismo de los receptores NMDA. Los receptores NMDA son canales catiónicos activados por glutamato que permiten un aumento de la permeabilidad al calcio . La activación del canal de los receptores NMDA es el resultado de la unión de dos coagonistas, glicina y glutamato .
La sobreactivación de los receptores NMDA, que provoca una entrada excesiva de Ca 2+, puede provocar excitotoxicidad. Se supone que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington. [16] [17] [18] [19] Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [16] [17] [18] Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se pueda lograr mediante antagonistas no competitivos, bloqueando el canal iónico del receptor cuando está excesivamente abierto. [18]
Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA, o bloqueadores de canales, ingresan al canal del receptor NMDA después de que se ha activado y, por lo tanto, bloquean el flujo de iones. [14] [16] MK-801 , ketamina , amantadina y memantina son ejemplos de tales antagonistas, [14] consulte la figura 1. La velocidad de salida de un antagonista del canal de los receptores es un factor importante ya que una velocidad de salida demasiado lenta puede interfieren con la función normal del receptor y una velocidad de salida demasiado rápida puede provocar un bloqueo ineficaz de un receptor excesivamente abierto. [18]
La memantina es un ejemplo de un bloqueador de canales no competitivo del receptor NMDA, con una tasa de desactivación relativamente rápida y baja afinidad. A pH fisiológico, su grupo amina está cargado positivamente y su antagonismo del receptor depende del voltaje. [18] De este modo imita la función fisiológica del Mg 2+ como bloqueador de canales. [15] La memantina solo bloquea los canales asociados al receptor NMDA durante la activación prolongada del receptor, como ocurre en condiciones excitotóxicas, reemplazando el magnesio en el sitio de unión. Durante la actividad normal del receptor, los canales sólo permanecen abiertos durante varios milisegundos y, en esas circunstancias, la memantina no puede unirse dentro de los canales y, por lo tanto, no interfiere con la actividad sináptica normal. [21]
Variantes
GluN1
Hay ocho variantes de la subunidad GluN1 producidas por empalme alternativo de GRIN1 : [35]
GluN1-1a, GluN1-1b; GluN1-1a es la forma más abundantemente expresada.
GluN1-2a, GluN1-2b;
GluN1-3a, GluN1-3b;
GluN1-4a, GluN1-4b;
GluN2
Mientras que en los organismos invertebrados se encuentra una única subunidad GluN2 , en los vertebrados se expresan cuatro isoformas distintas de la subunidad GluN2 y se denominan con la nomenclatura GluN2A a GluN2D (codificadas por GRIN2A , GRIN2B , GRIN2C , GRIN2D ). Hay pruebas contundentes que muestran que los genes que codifican las subunidades GluN2 en los vertebrados han pasado por al menos dos rondas de duplicación genética . [36] Contienen el sitio de unión del glutamato . Más importante aún, cada subunidad GluN2 tiene un dominio C-terminal intracelular diferente que puede interactuar con diferentes conjuntos de moléculas de señalización. [37] A diferencia de las subunidades GluN1, las subunidades GluN2 se expresan de manera diferencial en varios tipos de células y momentos de desarrollo y controlan las propiedades electrofisiológicas del receptor NMDA. En los circuitos clásicos, GluN2B está presente principalmente en neuronas inmaduras y en ubicaciones extrasinápticas como los conos de crecimiento , [38] y contiene el sitio de unión para el inhibidor selectivo ifenprodil . [39] Sin embargo, en las sinapsis de las células piramidales en la corteza prefrontal dorsolateral de los primates recientemente evolucionada , los GluN2B están exclusivamente dentro de la densidad postsináptica y median en operaciones cognitivas superiores, como la memoria de trabajo . [40] Esto es consistente con la expansión de las acciones y expresión de GluN2B en toda la jerarquía cortical en monos [41] y humanos [42] y en toda la evolución de la corteza de los primates . [43]
Conmutador de GluN2B a GluN2A
Si bien GluN2B predomina en el cerebro posnatal temprano, el número de subunidades de GluN2A aumenta durante el desarrollo temprano; eventualmente, las subunidades de GluN2A se vuelven más numerosas que las de GluN2B. Esto se llama cambio de desarrollo GluN2B-GluN2A y es notable debido a la diferente cinética que cada subunidad GluN2 contribuye a la función del receptor. [45] Por ejemplo, mayores proporciones de la subunidad GluN2B conducen a receptores NMDA que permanecen abiertos por más tiempo en comparación con aquellos con más GluN2A. [46] Esto puede explicar en parte una mayor capacidad de memoria en el período postnatal inmediato en comparación con la etapa avanzada de la vida, que es el principio detrás de los ' ratones doogie ' genéticamente alterados. El curso temporal detallado de este cambio en el cerebelo humano se estimó utilizando microarrays de expresión y secuencias de ARN y se muestra en la figura de la derecha.
Hay tres modelos hipotéticos para describir este mecanismo de cambio:
Aumento de GluN2A sináptico junto con disminución de GluN2B
Desplazamiento extrasináptico de GluN2B lejos de la sinapsis con aumento de GluN2A
Aumento de GluN2A diluyendo el número de GluN2B sin disminución de este último.
Las subunidades GluN2B y GluN2A también tienen funciones diferenciales en la mediación de la muerte neuronal excitotóxica . [47] Se cree que el cambio en el desarrollo en la composición de las subunidades explica los cambios en el desarrollo en la neurotoxicidad del NMDA. [48] La alteración homocigótica del gen GluN2B en ratones causa letalidad perinatal , mientras que la alteración del gen GluN2A produce ratones viables, aunque con alteración de la plasticidad del hipocampo. [49] Un estudio sugiere que la reelina puede desempeñar un papel en la maduración del receptor NMDA al aumentar la movilidad de la subunidad GluN2B. [50]
Cambio de GluN2B a GluN2C
Los precursores de células granulares (GCP) del cerebelo, después de sufrir una división celular simétrica [51] en la capa externa de células granulares (EGL), migran a la capa interna de células granulares (IGL), donde regulan negativamente el GluN2B y activan el GluN2C. un proceso que es independiente de la señalización de neuregulina beta a través de los receptores ErbB2 y ErbB4. [52]
Papel en la excitotoxicidad
Varios estudios han implicado que los receptores NMDA están fuertemente implicados en la excitotoxicidad . [53] [54] [55] Debido a que los receptores NMDA desempeñan un papel importante en la salud y la función de las neuronas , ha habido mucha discusión sobre cómo estos receptores pueden afectar tanto la supervivencia como la muerte celular. [56] La evidencia reciente apoya la hipótesis de que la sobreestimulación de los receptores NMDA extrasinápticos tiene más que ver con la excitotoxicidad que con la estimulación de sus contrapartes sinápticas . [53] [24] Además, si bien la estimulación de los receptores NMDA extrasinápticos parece contribuir a la muerte celular, hay evidencia que sugiere que la estimulación de los receptores NMDA sinápticos contribuye a la salud y la longevidad de la célula. Existe amplia evidencia que respalda la naturaleza dual de los receptores NMDA según su ubicación, y la hipótesis que explica los dos mecanismos diferentes se conoce como "hipótesis de la localización". [53] [56]
Diferentes caminos en cascada
Para respaldar la hipótesis de la localización, sería necesario demostrar que los receptores NMDA activan diferentes vías de señalización celular en función de su ubicación dentro de la membrana celular. [53] Se han diseñado experimentos para estimular exclusivamente los receptores NMDA sinápticos o no sinápticos. Este tipo de experimentos han demostrado que se activan o regulan diferentes vías dependiendo de la ubicación del origen de la señal. [57] Muchas de estas vías utilizan las mismas señales proteicas , pero están reguladas de manera opuesta por NMDAR dependiendo de su ubicación. Por ejemplo, la excitación sináptica de NMDA provocó una disminución en la concentración intracelular de la proteína quinasa activada por mitógenos p38 ( p38MAPK ). Los NMDAR de estimulación extrasináptica regularon p38MAPK de manera opuesta, provocando un aumento en la concentración intracelular. [58] [59] Desde entonces, se han repetido experimentos de este tipo y los resultados indican que estas diferencias se extienden a lo largo de muchas vías relacionadas con la supervivencia celular y la excitotoxicidad. [53]
Se han identificado dos proteínas específicas como una de las principales vías responsables de estas diferentes respuestas celulares: ERK1/2 y Jacob. [53] ERK1/2 es responsable de la fosforilación de Jacob cuando se excita mediante NMDAR sinápticos. Esta información luego se transporta al núcleo . La fosforilación de Jacob no tiene lugar con estimulación extrasináptica de NMDA. Esto permite que los factores de transcripción en el núcleo respondan de manera diferente según el estado de fosforilación de Jacob. [60]
plasticidad neuronal
Los receptores NMDA (NMDAR) influyen decisivamente en la inducción de la plasticidad sináptica. Los NMDAR desencadenan tanto la potenciación a largo plazo (LTP) como la depresión a largo plazo (LTD) a través de una transmisión sináptica rápida. [61] Los datos experimentales sugieren que los receptores NMDA extrasinápticos inhiben la LTP mientras producen LTD. [62] La inhibición de la LTP se puede prevenir con la introducción de un antagonista de NMDA . [53] Una estimulación theta burst que generalmente induce LTP con NMDAR sinápticos, cuando se aplica selectivamente a NMDAR extrasinápticos produce una LTD. [63] La experimentación también indica que no se requiere actividad extrasináptica para la formación de LTP. Además, tanto la actividad sináptica como la extrasináptica participan en la expresión de un LTD completo. [64]
Papel de las diferentes subunidades
Otro factor que parece afectar la toxicidad inducida por NMDAR es la variación observada en la composición de las subunidades . Los receptores NMDA son heterotetrámeros con dos subunidades GluN1 y dos subunidades variables. [53] [65] Se ha demostrado que dos de estas subunidades variables, GluN2A y GluN2B, conducen preferentemente a cascadas de supervivencia y muerte celular, respectivamente. Aunque ambas subunidades se encuentran en NMDAR sinápticos y extrasinápticos, existe cierta evidencia que sugiere que la subunidad GluN2B ocurre con mayor frecuencia en receptores extrasinápticos. Esta observación podría ayudar a explicar el papel dualista que desempeñan los receptores NMDA en la excitotoxicidad. [66] [67] Los receptores t-NMDA se han implicado en la muerte de neuronas mediada por excitotoxicidad en la epilepsia del lóbulo temporal . [68]
A pesar de la evidencia convincente y la relativa simplicidad de estas dos teorías trabajando en conjunto, todavía hay desacuerdo sobre el significado de estas afirmaciones. Algunos problemas para probar estas teorías surgen con la dificultad de utilizar medios farmacológicos para determinar los subtipos de NMDAR específicos. [53] [69] Además, la teoría de la variación de subunidades no explica cómo este efecto podría predominar, ya que se sostiene ampliamente que el tetrámero más común, formado por dos subunidades GluN1 y uno de cada subunidad GluN2A y GluN2B, constituye un alto porcentaje de los NMDAR. [53] La composición de subunidades de los receptores t -NMDA se ha visualizado recientemente en el tejido cerebral. [70]
Excitotoxicidad en un entorno clínico.
Desde finales de la década de 1950 se piensa que la excitotoxicidad desempeña un papel en las propiedades degenerativas de las enfermedades neurodegenerativas . [71] Los receptores NMDA parecen desempeñar un papel importante en muchas de estas enfermedades degenerativas que afectan al cerebro. En particular, los eventos excitotóxicos que involucran a los receptores NMDA se han relacionado con la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Huntington, así como con otras afecciones médicas como los accidentes cerebrovasculares y la epilepsia. [53] [72] Sin embargo, el tratamiento de estas afecciones con uno de los muchos antagonistas del receptor NMDA conocidos produce una variedad de efectos secundarios no deseados, algunos de los cuales pueden ser graves. Estos efectos secundarios se observan, en parte, porque los receptores NMDA no sólo indican la muerte celular sino que también desempeñan un papel importante en su vitalidad. [56] El tratamiento para estas afecciones podría consistir en bloquear los receptores NMDA que no se encuentran en la sinapsis. [53] [25] Una clase de excitotoxicidad en la enfermedad incluye mutaciones de ganancia de función en GRIN2B y GRIN1 asociadas con malformaciones corticales, como la polimicrogiria . [73] Se ha demostrado que la D-serina, un antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA, que se produce en el cerebro, mitiga la pérdida de neuronas en un modelo animal de epilepsia del lóbulo temporal . [68]
Ligandos
Agonistas
La activación de los receptores NMDA requiere la unión de glutamato o aspartato (el aspartato no estimula los receptores con tanta fuerza). [74] Además, los NMDAR también requieren la unión del coagonista glicina para la apertura eficiente del canal iónico, que forma parte de este receptor.
También se ha descubierto que la D -serina coagoniza el receptor NMDA con una potencia incluso mayor que la glicina. [75] Es producido por la serina racemasa y está enriquecido en las mismas áreas que los receptores NMDA. La eliminación de D -serina puede bloquear la neurotransmisión excitadora mediada por NMDA en muchas áreas. Recientemente, se ha demostrado quetanto las neuronas como los astrocitos pueden liberar D -serina para regular los receptores NMDA. Tenga en cuenta que también se ha demostrado que la D-serina funciona como antagonista/coagonista inverso de los receptores t -NMDA. [76] [68]
Las corrientes mediadas por el receptor NMDA (NMDAR) están directamente relacionadas con la despolarización de la membrana. Por lo tanto, los agonistas de NMDA exhiben una cinética rápida de desvinculación del Mg 2+ , lo que aumenta la probabilidad de apertura del canal con la despolarización. Esta propiedad es fundamental para el papel del receptor NMDA en la memoria y el aprendizaje , y se ha sugerido que este canal es un sustrato bioquímico del aprendizaje hebbiano , donde puede actuar como detector de coincidencias para la despolarización de la membrana y la transmisión sináptica.
Ejemplos
Algunos agonistas del receptor NMDA conocidos incluyen:
Ácido aspártico (aspartato) ( ácido D -aspártico , ácido L -aspártico ): agonista endógeno del sitio del glutamato. La palabra N -metil- D -aspartato (NMDA) se deriva parcialmente de D -aspartato.
Ácido glutámico (glutamato): agonista endógeno del sitio del glutamato
Espermidina : agonista endógeno del sitio de poliamina
Espermina : agonista endógeno del sitio de poliamina
neramexano
Un ejemplo de derivado de memantina es el neramexano , que se descubrió estudiando el número de aminoalquilciclohexanos , con memantina como plantilla, como antagonistas del receptor NMDA. Neramexano se une al mismo sitio que la memantina dentro del canal asociado al receptor NMDA y con afinidad comparable. También muestra una biodisponibilidad y una cinética de bloqueo in vivo muy similares a las de la memantina. Neramexane fue sometido a ensayos clínicos para cuatro indicaciones, incluida la enfermedad de Alzheimer. [28]
Agonistas parciales
El ácido N -metil- D -aspártico (NMDA), que da nombre al receptor NMDA, es un agonista parcial del sitio de reconocimiento activo o de glutamato.
La 3,5-dibromo- L -fenilalanina, un derivado halogenado natural de la L -fenilalanina , es un agonista parcial débil del receptor NMDA que actúa sobre el sitio de la glicina. [77] Se ha propuesto que la 3,5-dibromo- L- fenilalanina sea un nuevo fármaco terapéutico candidato para el tratamiento de trastornos y enfermedades neuropsiquiátricas como la esquizofrenia , [78] y trastornos neurológicos como el accidente cerebrovascular isquémico y las crisis epilépticas . [79]
Otros agonistas parciales del receptor NMDA que actúan en sitios nuevos, como rapastinel (GLYX-13) y apimostinel (NRX-1074), ahora se consideran para el desarrollo de nuevos fármacos con efectos antidepresivos y analgésicos sin actividades psicotomiméticas obvias. [80]
Ácido N -metil- D- aspártico (NMDA): agonista parcial del sitio de glutamato sintético
Los moduladores alostéricos positivos incluyen:
Zelquistinel (AGN-241751): agonista parcial del sitio sintético nuevo
Apimostinel (NRX-1074): agonista parcial del sitio sintético novedoso
Rapastinel (GLYX-13): agonista parcial del sitio sintético novedoso [81]
Antagonistas
Los antagonistas del receptor NMDA se utilizan como anestésicos para animales y, a veces, para humanos, y a menudo se utilizan como drogas recreativas debido a sus propiedades alucinógenas , además de sus efectos únicos en dosis elevadas, como la disociación . Cuando ciertos antagonistas del receptor NMDA se administran a roedores en grandes dosis, pueden causar una forma de daño cerebral llamada lesión de Olney . Los antagonistas del receptor NMDA que se ha demostrado que inducen lesiones de Olney incluyen ketamina , fenciclidina y dextrorfano (un metabolito del dextrometorfano ), así como algunos antagonistas del receptor NMDA utilizados sólo en entornos de investigación. Hasta ahora, la investigación publicada sobre las lesiones de Olney no es concluyente en cuanto a su aparición en tejidos cerebrales humanos o de monos con respecto a un aumento en la presencia de antagonistas del receptor NMDA. [82]
La mayoría de los antagonistas de NMDAR son bloqueadores no competitivos o no competitivos del poro del canal o son antagonistas del sitio corregulador de la glicina en lugar de antagonistas del sitio activo/glutamato.
Ejemplos
Agentes comunes en los que el antagonismo del receptor NMDA es el mecanismo de acción principal o principal:
El receptor NMDA se regula mediante nitrosilación y el aminoadamantano se puede utilizar como lanzadera dirigida al objetivo para acercar el óxido de nitrógeno (NO) al sitio dentro del receptor NMDA donde puede nitrosilar y regular la conductividad del canal iónico. [28] Un donante de NO que se puede utilizar para disminuir la actividad del receptor NMDA es el nitrato de alquilo nitroglicerina. A diferencia de muchos otros donantes de NO, los nitratos de alquilo no tienen posibles efectos neurotóxicos asociados al NO . Los nitratos de alquilo donan NO en forma de grupo nitro como se ve en la figura 7, -NO 2 -, que es un donante seguro que evita la neurotoxicidad. El grupo nitro debe dirigirse al receptor NMDA, de lo contrario podrían producirse otros efectos del NO, como la dilatación de los vasos sanguíneos y la consiguiente hipotensión . [98] La nitromemantina es un derivado de la memantina de segunda generación, reduce la excitotoxicidad mediada por la sobreactivación del sistema glutamatérgico al bloquear el receptor NMDA sin sacrificar la seguridad. Estudios provisionales en modelos animales muestran que las nitromemantinas son más eficaces que la memantina como neuroprotectores, tanto in vitro como in vivo. La memantina y sus nuevos derivados podrían convertirse en armas muy importantes en la lucha contra el daño neuronal. [18]
La quinasa Src mejora las corrientes del receptor NMDA. [104]
Na + , K + y Ca 2+ no sólo pasan a través del canal del receptor NMDA sino que también modulan la actividad de los receptores NMDA. [105]
Zn 2+ y Cu 2+ generalmente bloquean la actividad de la corriente NMDA de una manera no competitiva e independiente del voltaje. Sin embargo, el zinc puede potenciar o inhibir la corriente dependiendo de la actividad neuronal. [106]
Pb 2+ [107] es un potente antagonista de NMDAR. Los déficits presinápticos resultantes de la exposición a Pb 2+ durante la sinaptogénesis están mediados por la alteración de la señalización del BDNF dependiente de NMDAR.
La actividad de los receptores NMDA también es sorprendentemente sensible a los cambios de pH , y está parcialmente inhibida por la concentración ambiental de H + en condiciones fisiológicas. [111] El nivel de inhibición por H + se reduce considerablemente en los receptores que contienen el subtipo NR1a, que contiene el inserto cargado positivamente Exón 5. El efecto de este inserto puede ser imitado por poliaminas y aminoglucósidos cargados positivamente, lo que explica su modo de acción.
La función del receptor NMDA también está fuertemente regulada por la reducción y oxidación química, a través del llamado "sitio modulador redox". [112] A través de este sitio, los reductores mejoran dramáticamente la actividad del canal NMDA, mientras que los oxidantes revierten los efectos de los reductores o deprimen las respuestas nativas. En general, se cree que los receptores NMDA están modulados por agentes redox endógenos como el glutatión , el ácido lipoico y el nutriente esencial pirroloquinolina quinona [ cita requerida ] .
Desarrollo de antagonistas del receptor NMDA.
El principal problema con el desarrollo de antagonistas de NMDA para la neuroprotección es que la actividad fisiológica del receptor de NMDA es esencial para la función neuronal normal. El bloqueo completo de toda la actividad del receptor NMDA produce efectos secundarios como alucinaciones , agitación y anestesia . Para ser clínicamente relevante, un antagonista del receptor NMDA debe limitar su acción al bloqueo de la activación excesiva, sin limitar la función normal del receptor. [21]
Antagonistas competitivos del receptor NMDA
Los antagonistas competitivos del receptor NMDA, que se desarrollaron primero, no son una buena opción porque compiten y se unen al mismo sitio (subunidad NR2) del receptor que el agonista, el glutamato, y por lo tanto también bloquean la función normal. [21] [113] Bloquearán áreas sanas del cerebro antes de tener un impacto en áreas patológicas, porque las áreas sanas contienen niveles más bajos de agonista que las áreas patológicas. Estos antagonistas pueden ser desplazados del receptor por la alta concentración de glutamato que puede existir en circunstancias excitotóxicas. [dieciséis]
Antagonistas no competitivos del receptor NMDA
Los antagonistas no competitivos del receptor NMDA bloquean el canal iónico en el sitio del Mg 2+ (región de los poros) y previenen la entrada excesiva de Ca 2+ . El antagonismo no competitivo se refiere a un tipo de bloqueo que una mayor concentración de glutamato no puede superar y depende de la activación previa del receptor por parte del agonista, es decir, sólo ingresa al canal cuando el agonista lo abre. [21] [114]
Memantina y compuestos relacionados.
Debido a estos efectos secundarios adversos de los bloqueadores de alta afinidad, la búsqueda de antagonistas del receptor NMDA clínicamente exitosos para enfermedades neurodegenerativas continuó y se centró en el desarrollo de bloqueadores de baja afinidad. Sin embargo, la afinidad no puede ser demasiado baja y el tiempo de permanencia no puede ser demasiado corto (como se observa con el Mg 2+ ), donde la despolarización de la membrana alivia el bloqueo. De este modo, el descubrimiento fue el desarrollo de un antagonista no competitivo con un tiempo de permanencia más largo que el Mg 2+ en el canal pero más corto que el MK-801. De esta forma, el fármaco obtenido sólo bloquearía los canales asociados al receptor NMDA excesivamente abiertos, pero no la neurotransmisión normal. [21] [114] La memantina es esa droga. Es un derivado de la amantadina, que primero fue un agente contra la influenza, pero luego se descubrió por coincidencia que tenía eficacia en la enfermedad de Parkinson. Las estructuras químicas de la memantina y la amantadina se pueden ver en la figura 5. Inicialmente se pensó que el compuesto era dopaminérgico o anticolinérgico , pero luego se descubrió que era un antagonista del receptor NMDA. [15] [21]
La memantina es el primer fármaco aprobado para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer grave y más avanzada , para la que, por ejemplo, los fármacos anticolinérgicos no sirven de mucho. [114] Ayuda a la recuperación de la función sináptica y de esa manera mejora la memoria y el aprendizaje deteriorados. [19] En 2015, la memantina también se encuentra en ensayos por su importancia terapéutica en otros trastornos neurológicos. [98]
Se han desarrollado muchos derivados de memantina de segunda generación que pueden mostrar efectos neuroprotectores aún mejores, donde la idea principal es utilizar otros sitios moduladores seguros pero efectivos en el receptor NMDA además de su canal iónico asociado. [98]
Relación estructura actividad (SAR)
La memantina (1-amino-3,5-dimetiladamantano) es un derivado de aminoalquilciclohexano y un compuesto farmacológico atípico con una estructura tricíclica tridimensional no plana. La Figura 8 muestra el SAR para el derivado de aminoalquilciclohexano. La memantina tiene varias características importantes en su estructura para su eficacia:
Estructura de tres anillos con una amina cabeza de puente, -NH 2
El grupo -NH 2 se protona bajo el pH fisiológico del cuerpo para llevar una carga positiva, -NH 3+
Dos grupos laterales metilo (CH 3 ) que sirven para prolongar el tiempo de permanencia y aumentar la estabilidad así como la afinidad por el canal del receptor NMDA en comparación con la amantadina (1-adamantanamina). [18] [114]
A pesar de la pequeña diferencia estructural entre memantina y amantadina, dos derivados de adamantano, la afinidad por el sitio de unión de la subunidad NR1/NR2B es mucho mayor para la memantina. En mediciones con parche, la memantina tiene una CI50 de (2,3+0,3) µM, mientras que la amantadina tiene una CI50 de ( 71,0+11,1) µM. [28]
El sitio de unión con mayor afinidad se llama sitio de unión dominante. Implica una conexión entre el grupo amino de la memantina y la bolsa de unión NR1-N161 de la subunidad NR1/NR2B. Los grupos laterales metilo desempeñan un papel importante en el aumento de la afinidad por los canales abiertos del receptor NMDA y lo convierten en un fármaco neuroprotector mucho mejor que la amantadina. Se considera que los bolsillos de unión para los grupos metilo están en NR1-A645 y NR2B-A644 de NR1/NR2B. [32] Los bolsillos de unión se muestran en la figura 2. La memantina se une en o cerca del sitio Mg 2+ dentro del canal asociado al receptor NMDA. El grupo -NH 2 de la memantina, que se protona bajo el pH fisiológico del cuerpo, representa la región que se une al sitio Mg 2+ o cerca de él . [18] Se ha demostrado que agregar dos grupos metilo al -N en la estructura de memantina disminuye la afinidad, dando un valor IC 50 de (28,4+1,4) μM. [28]
Derivado de segunda generación de memantina; nitromemantina
Se han sintetizado varios derivados de nitromemantina, un derivado de memantina de segunda generación, para realizar una relación estructura-actividad (SAR) detallada de estos nuevos fármacos. Una clase, que contenía un grupo nitro (NO 2 ) opuesto a la amina cabeza de puente (NH 2 ), mostró un resultado prometedor. La nitromemantina utiliza el sitio de unión de memantina en el receptor NMDA para apuntar al grupo NOx ( X= 1 o 2) para la interacción con el sitio S-nitrosilación/redox externo al sitio de unión de memantina. El alargamiento de las cadenas laterales de memantina compensa la peor afinidad del fármaco en el canal asociada con la adición del grupo –ONO 2 [115]
Aplicación terapéutica
Se supone que la excitotoxicidad está implicada en algunos trastornos neurodegenerativos como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Huntington y la esclerosis lateral amiotrófica . [16] [17] [18] [19] Por lo tanto, el bloqueo de los receptores NMDA podría, en teoría, ser útil en el tratamiento de dichas enfermedades. [16] [17] [18] Sin embargo, es importante preservar la actividad fisiológica del receptor NMDA mientras se intenta bloquear su actividad excitotóxica excesiva. Esto posiblemente se pueda lograr mediante antagonistas no competitivos, bloqueando el canal iónico del receptor cuando está excesivamente abierto [18]
La memantina es un ejemplo de antagonista no competitivo del receptor NMDA que tiene indicación aprobada para la enfermedad neurodegenerativa de la enfermedad de Alzheimer. En 2015, la memantina todavía se encuentra en ensayos clínicos para enfermedades neurológicas adicionales. [32] [98]
Modulación del receptor
El receptor NMDA es un canal catiónico no específico que puede permitir el paso de Ca 2+ y Na + al interior de la célula y de K + fuera de la célula. El potencial postsináptico excitador (EPSP) producido por la activación de un receptor NMDA aumenta la concentración de Ca 2+ en la célula. El Ca 2+ puede a su vez funcionar como segundo mensajero en diversas vías de señalización . Sin embargo, el canal catiónico del receptor NMDA está bloqueado por Mg 2+ en el potencial de membrana en reposo. [116] El desbloqueo del magnesio no es instantáneo; Para desbloquear todos los canales disponibles, la célula postsináptica debe despolarizarse durante un período de tiempo suficientemente largo (en la escala de milisegundos). [117]
Por tanto, el receptor NMDA funciona como un " detector de coincidencias moleculares ". Su canal iónico se abre solo cuando se cumplen las dos condiciones siguientes: el glutamato está unido al receptor y la célula postsináptica se despolariza (lo que elimina el Mg 2+ que bloquea el canal). Esta propiedad del receptor NMDA explica muchos aspectos de la potenciación a largo plazo (LTP) y la plasticidad sináptica . [118]
En un potencial de membrana en reposo , el poro del receptor NMDA se abre permitiendo una entrada de iones de magnesio externos que se unen para evitar una mayor permeación de iones. [119] Los iones de magnesio externos están en un rango milimolar, mientras que los iones de magnesio intracelulares están en un rango micromolar para dar como resultado un potencial de membrana negativo. Los receptores NMDA están modulados por una serie de compuestos endógenos y exógenos y desempeñan un papel clave en una amplia gama de procesos fisiológicos (p. ej., memoria ) y patológicos (p. ej., excitotoxicidad ). El magnesio actúa para potenciar las respuestas inducidas por NMDA en potenciales de membrana positivos mientras bloquea el canal de NMDA. El uso de calcio, potasio y sodio se utiliza para modular la actividad de los NMDAR que pasan a través de la membrana NMDA. Los cambios en la concentración de H + pueden inhibir parcialmente la actividad de los receptores NMDA en diferentes condiciones fisiológicas.
La investigación sugiere que la tianeptina produce efectos antidepresivos mediante la alteración indirecta y la inhibición de la actividad del receptor de glutamato y la liberación de BDNF.Información sobre herramientas sobre el factor neurotrófico derivado del cerebro, afectando a su vez la plasticidad neuronal . [123] [124] [125] [126] [127] La tianeptina también actúa sobre los receptores NMDA y AMPA . [123] [127] En modelos animales, la tianeptina inhibe los cambios patológicos inducidos por el estrés en la neurotransmisión glutamatérgica en la amígdala y el hipocampo.
Los NMDAR de Cochlear son objeto de intensas investigaciones para encontrar soluciones farmacológicas para tratar el tinnitus . Los NMDAR están asociados con una enfermedad autoinmune poco común , la encefalitis anti-receptor NMDA (también conocida como encefalitis NMDAR [130] ), que generalmente ocurre debido a la reactividad cruzada de anticuerpos producidos por el sistema inmunológico contra tejidos cerebrales ectópicos, como los que se encuentran en teratoma . Estos se conocen como anticuerpos anti-receptor de glutamato .
En comparación con los estimulantes dopaminérgicos como la metanfetamina , el antagonista de NMDAR fenciclidina puede producir una gama más amplia de síntomas que se asemejan a la esquizofrenia en voluntarios sanos, lo que ha llevado a la hipótesis del glutamato de la esquizofrenia . [131] Los experimentos en los que se trata a roedores con antagonistas del receptor NMDA son hoy en día el modelo más común cuando se trata de probar nuevas terapias para la esquizofrenia o explorar el mecanismo exacto de medicamentos ya aprobados para el tratamiento de la esquizofrenia.
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enlaces externos
Medios relacionados con el receptor NMDA en Wikimedia Commons
Farmacología del receptor NMDA
La descoordinación motora resulta de la alteración genética combinada de las subunidades NR2A y NR2C del receptor NMDA, pero no de la alteración única de la subunidad NR2A o NR2C
Receptor 1 NMDA de Drosophila - La mosca interactiva