La estricnina ( / ˈ s t r ɪ k n iː n , - n ɪ n / , STRIK -neen, -nin , EE. UU. principalmente /- n aɪ n / -nyne ) [6] [7] es un alcaloide altamente tóxico , incoloro, amargo y cristalino utilizado como pesticida , particularmente para matar pequeños vertebrados como pájaros y roedores . La estricnina, cuando se inhala, se ingiere o se absorbe a través de los ojos o la boca, causa envenenamiento que resulta en convulsiones musculares y eventualmente la muerte por asfixia . [8] Si bien ya no se usa con fines medicinales, se usaba históricamente en pequeñas dosis para fortalecer las contracciones musculares, como un estimulante del corazón [9] e intestinal [10] y una droga para mejorar el rendimiento. La fuente más común son las semillas del árbol Strychnos nux-vomica .
La estricnina es un alcaloide indólico terpénico que pertenece a la familia Strychnos de alcaloides de Corynanthe , y se deriva de la triptamina y la secologanina . [11] [12] La biosíntesis de la estricnina se resolvió en 2022. [13] La enzima, la estrictosidina sintasa , cataliza la condensación de triptamina y secologanina, seguida de una reacción de Pictet-Spengler para formar estrictosidina . [14] Se han inferido muchos pasos mediante el aislamiento de intermediarios de Strychnos nux-vomica . [15] El siguiente paso es la hidrólisis del acetal , que abre el anillo mediante la eliminación de glucosa (O-Glu) y proporciona un aldehído reactivo. El aldehído naciente es luego atacado por una amina secundaria para producir geissosquizina, un intermediario común de muchos compuestos relacionados en la familia Strychnos . [11]
Una reacción inversa de Pictet-Spengler escinde el enlace C2-C3, mientras que posteriormente se forma el enlace C3-C7 a través de una migración de 1,2-alquilo, una oxidación de una enzima del citocromo P450 a un espiro- oxindol , un ataque nucleofílico del enol en C16 y la eliminación de oxígeno forma el enlace C2-C16 para proporcionar deshidropreakuammicina. [16] La hidrólisis del éster metílico y la descarboxilación conducen a norfluorocurarina. La reducción estereoespecífica del doble enlace endocíclico por NADPH y la hidroxilación proporciona el aldehído de Wieland-Gumlich , que fue aislado por primera vez por Heimberger y Scott en 1973, aunque previamente sintetizado por Wieland y Gumlich en 1932. [15] [17] Para alargar el apéndice en dos carbonos, se añade acetil-CoA al aldehído en una reacción aldólica para producir prestricnina. Luego, la estricnina se forma mediante una fácil adición de la amina con el ácido carboxílico o su tioéster CoA activado , seguido del cierre del anillo mediante el desplazamiento de un alcohol activado.
Como observaron los primeros investigadores, la estructura molecular de la estricnina, con su conjunto específico de anillos , estereocentros y grupos funcionales de nitrógeno , es un objetivo sintético complejo y ha estimulado el interés por esa razón y por el interés en las relaciones estructura-actividad subyacentes a sus actividades farmacológicas. [18] Uno de los primeros químicos sintéticos que se centró en la estricnina, Robert Burns Woodward , citó al químico que determinó su estructura a través de la descomposición química y estudios físicos relacionados diciendo que "por su tamaño molecular es la sustancia orgánica más compleja conocida" (atribuido a Sir Robert Robinson ). [19] [20]
La primera síntesis total de estricnina fue reportada por el grupo de investigación de RB Woodward en 1954, y es considerada un clásico en este campo. [21] [11] El relato de Woodward publicado en 1954 fue muy breve (3 páginas), [22] pero fue seguido por un informe de 42 páginas en 1963. [23] Desde entonces, la molécula ha recibido una amplia atención continua en los años posteriores por los desafíos a la estrategia y tácticas orgánicas sintéticas presentadas por su complejidad; su síntesis ha sido dirigida y su preparación estereocontrolada lograda de forma independiente por más de una docena de grupos de investigación desde el primer éxito.
La estricnina es una neurotoxina que actúa como antagonista de los receptores de glicina y acetilcolina . Afecta principalmente a las fibras nerviosas motoras de la médula espinal que controlan la contracción muscular. Un impulso se desencadena en un extremo de una célula nerviosa por la unión de neurotransmisores a los receptores. En presencia de un neurotransmisor inhibidor, como la glicina , una mayor cantidad de neurotransmisores excitadores deben unirse a los receptores antes de que se genere un potencial de acción . La glicina actúa principalmente como un agonista del receptor de glicina, que es un canal de cloruro controlado por ligando en las neuronas ubicadas en la médula espinal y en el cerebro. Este canal de cloruro permite que los iones de cloruro con carga negativa ingresen a la neurona, lo que provoca una hiperpolarización que empuja el potencial de membrana más allá del umbral. La estricnina es un antagonista de la glicina; se une de forma no covalente al mismo receptor, lo que evita los efectos inhibidores de la glicina en la neurona postsináptica. Por lo tanto, los potenciales de acción se desencadenan con niveles más bajos de neurotransmisores excitadores. Cuando se impiden las señales inhibidoras, las neuronas motoras se activan más fácilmente y la víctima tiene contracciones musculares espásticas, lo que resulta en muerte por asfixia. [8] [24] La estricnina se une a la proteína de unión a acetilcolina de Aplysia californica (un homólogo de los receptores nicotínicos ) con alta afinidad pero baja especificidad, y lo hace en múltiples conformaciones. [25]
En dosis altas, la estricnina es muy tóxica para los humanos (la dosis oral letal mínima en adultos es de 30 a 120 mg) y para muchos otros animales ( la DL50 oral = 16 mg/kg en ratas, 2 mg/kg en ratones), [26] y el envenenamiento por inhalación, ingestión o absorción a través de los ojos o la boca puede ser fatal. Las semillas de S. nux-vomica generalmente son efectivas como veneno solo cuando se trituran o mastican antes de tragarlas porque el pericarpio es bastante duro e indigerible; por lo tanto, los síntomas de envenenamiento pueden no aparecer si las semillas se ingieren enteras. [27] [28]
La intoxicación por estricnina en animales suele producirse por la ingestión de cebos diseñados para su uso contra tuzas, ratas, ardillas, topos, ardillas listadas y coyotes. La estricnina también se utiliza como raticida , pero no es específica para este tipo de plagas no deseadas y puede matar a otros animales pequeños. [29] [30] En los Estados Unidos, la mayoría de los cebos que contienen estricnina han sido sustituidos por cebos de fosfuro de zinc desde 1990. En la Unión Europea, los raticidas con estricnina están prohibidos desde 2006. Algunos animales son inmunes a la estricnina; normalmente han desarrollado resistencia a los alcaloides venenosos de la estricnina presentes en la fruta que comen, como los murciélagos frugívoros . El escarabajo de la farmacia tiene una levadura intestinal simbiótica que le permite digerir la estricnina pura.
La toxicidad de la estricnina en ratas depende del sexo. Es más tóxica para las hembras que para los machos cuando se administra por inyección subcutánea o intraperitoneal . Las diferencias se deben a mayores tasas de metabolismo de los microsomas hepáticos de las ratas macho. Los perros y los gatos son más susceptibles entre los animales domésticos, se cree que los cerdos son tan susceptibles como los perros y los caballos pueden tolerar cantidades relativamente grandes de estricnina. Las aves afectadas por intoxicación con estricnina presentan caída de las alas, salivación , temblores , tensión muscular y convulsiones . La muerte se produce como resultado de un paro respiratorio . Los signos clínicos de intoxicación por estricnina se relacionan con sus efectos sobre el sistema nervioso central . Los primeros signos clínicos de intoxicación incluyen nerviosismo, inquietud, espasmos musculares y rigidez del cuello. A medida que progresa la intoxicación, los espasmos musculares se vuelven más pronunciados y aparecen de repente convulsiones en todos los músculos esqueléticos. Las extremidades se extienden y el cuello se curva hasta formar opistótonos . Las pupilas se dilatan considerablemente. A medida que se acerca la muerte, las convulsiones se suceden unas a otras con mayor rapidez, gravedad y duración. La muerte se produce por asfixia debido a una parálisis prolongada de los músculos respiratorios. Tras la ingestión de estricnina, los síntomas de intoxicación suelen aparecer entre 15 y 60 minutos después.
Después de la inyección, inhalación o ingestión, los primeros síntomas que aparecen son espasmos musculares generalizados . Aparecen muy rápidamente después de la inhalación o inyección, en tan solo cinco minutos, y tardan algo más en manifestarse después de la ingestión, típicamente aproximadamente 15 minutos. Con una dosis muy alta, el inicio de la insuficiencia respiratoria y muerte cerebral puede ocurrir en 15 a 30 minutos. Si se ingiere una dosis más baja, comienzan a desarrollarse otros síntomas, incluyendo convulsiones , calambres, rigidez , [42] hipervigilancia y agitación . [43] Las convulsiones causadas por intoxicación con estricnina pueden comenzar tan pronto como 15 minutos después de la exposición y durar de 12 a 24 horas. A menudo se desencadenan por imágenes, sonidos o tacto y pueden causar otros síntomas adversos, incluyendo hipertermia , rabdomiólisis , insuficiencia renal mioglobinúrica , acidosis metabólica y acidosis respiratoria . Durante las convulsiones, pueden aparecer midriasis (dilatación anormal), exoftalmos (protrusión de los ojos) y nistagmo (movimientos oculares involuntarios). [30]
A medida que progresa la intoxicación por estricnina, pueden aparecer taquicardia (latidos cardíacos rápidos), hipertensión (presión arterial alta), taquipnea (respiración rápida), cianosis (coloración azulada), diaforesis (sudoración), desequilibrio hidroelectrolitario , leucocitosis (número elevado de glóbulos blancos ), trismo (trismo), risa sardónica (espasmo de los músculos faciales) y opistótonos (espasmo dramático de los músculos de la espalda, que causa arqueamiento de la espalda y el cuello). En casos raros, la persona afectada puede experimentar náuseas o vómitos . [30]
La causa próxima de muerte en caso de intoxicación por estricnina puede ser un paro cardíaco , insuficiencia respiratoria , insuficiencia orgánica múltiple o daño cerebral . [30]
Para la exposición ocupacional a la estricnina, la Administración de Seguridad y Salud Ocupacional y el Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional han establecido límites de exposición de 0,15 mg/m3 durante una jornada laboral de 8 horas. [2]
Debido a que la estricnina produce algunos de los síntomas más dramáticos y dolorosos de cualquier reacción tóxica conocida, el envenenamiento por estricnina se retrata a menudo en la literatura y el cine, incluidos los de autores como Agatha Christie y Arthur Conan Doyle . [51]
No existe antídoto para el envenenamiento por estricnina. [52] El envenenamiento por estricnina requiere un tratamiento agresivo con control temprano de los espasmos musculares, intubación por pérdida de control de las vías respiratorias, eliminación de toxinas ( descontaminación ), hidratación intravenosa y potencialmente esfuerzos de enfriamiento activo en el contexto de hipertermia, así como hemodiálisis en insuficiencia renal (no se ha demostrado que la estricnina se elimine por hemodiálisis). [53] El tratamiento implica la administración oral de carbón activado , que adsorbe la estricnina dentro del tracto digestivo; la estricnina no absorbida se elimina del estómago mediante lavado gástrico , junto con soluciones de ácido tánico o permanganato de potasio para oxidar la estricnina. [54]
El carbón activado es una sustancia que puede unirse a ciertas toxinas en el tracto digestivo y evitar su absorción en el torrente sanguíneo. [55] La eficacia de este tratamiento, así como el tiempo durante el cual es efectivo después de la ingestión, son temas de debate. [56] [57] [58] Según una fuente, el carbón activado solo es efectivo una hora después de la ingestión del veneno, aunque la fuente no se refiere específicamente a la estricnina. [59] Otras fuentes específicas para la estricnina afirman que el carbón activado puede usarse después de una hora de la ingestión, dependiendo de la dosis y el tipo de producto que contenga estricnina. [60] [57] Por lo tanto, generalmente se prefieren otras opciones de tratamiento al carbón activado. [57] [61]
El uso de carbón activado se considera peligroso en pacientes con vías respiratorias frágiles o estados mentales alterados. [62]
La mayoría de las demás opciones de tratamiento se centran en controlar las convulsiones que surgen de la intoxicación por estricnina. Estos tratamientos implican mantener al paciente en una habitación tranquila y oscura, [63] anticonvulsivos como fenobarbital o diazepam , [53] relajantes musculares como dantroleno , [64] barbitúricos y propofol , [65] y cloroformo o dosis altas de cloral , bromuro , uretano o nitrito de amilo . [66] [67] [68] [69] Si una persona intoxicada puede sobrevivir durante 6 a 12 horas después de la dosis inicial, tiene un buen pronóstico. [53]
La condición sine qua non de la toxicidad de la estricnina es la convulsión "despierto", en la que se produce una actividad tónico-clónica pero el paciente está alerta y orientado durante todo el proceso y después de él. [70] En consecuencia, George Harley (1829-1896) demostró en 1850 que el curare (wourali) era eficaz para el tratamiento del tétanos y el envenenamiento por estricnina.
La estricnina puede introducirse en el organismo por vía oral, por inhalación o por inyección. Es una sustancia muy amarga y se ha demostrado que en los seres humanos activa los receptores del sabor amargo TAS2R10 y TAS2R46 . [71] [72] [73] La estricnina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal. [74]
La estricnina es transportada por el plasma y los glóbulos rojos . Debido a la ligera unión a las proteínas , la estricnina abandona el torrente sanguíneo rápidamente y se distribuye a los tejidos corporales. Aproximadamente el 50% de la dosis ingerida puede entrar en los tejidos en 5 minutos. También a los pocos minutos de la ingestión, la estricnina puede detectarse en la orina. Se observó poca diferencia entre la administración oral e intramuscular de estricnina en una dosis de 4 mg. [75] En las personas asesinadas por estricnina, las concentraciones más altas se encuentran en la sangre, el hígado, los riñones y la pared del estómago. La dosis letal habitual es de 60 a 100 mg de estricnina y es fatal después de un período de 1 a 2 horas, aunque las dosis letales varían según el individuo.
La estricnina se metaboliza rápidamente por el sistema enzimático microsomal del hígado, que requiere NADPH y O2 . La estricnina compite con el neurotransmisor inhibidor glicina, lo que produce un estado excitatorio. Sin embargo, la toxicocinética después de una sobredosis no ha sido bien descrita. En los casos más graves de intoxicación por estricnina, el paciente muere antes de llegar al hospital. La semivida biológica de la estricnina es de aproximadamente 10 horas.
Unos minutos después de la ingestión, la estricnina se excreta sin cambios en la orina y representa aproximadamente entre el 5 y el 15% de una dosis subletal administrada durante 6 horas. Aproximadamente entre el 10 y el 20% de la dosis se excreta sin cambios en la orina en las primeras 24 horas. El porcentaje excretado disminuye con el aumento de la dosis. De la cantidad excretada por los riñones, aproximadamente el 70% se excreta en las primeras 6 horas y casi el 90% en las primeras 24 horas. La excreción es prácticamente completa en 48 a 72 horas. [76]
La estricnina fue el primer alcaloide identificado en plantas del género Strychnos , familia Loganiaceae . Strychnos , nombrado así por Carl Linnaeus en 1753, es un género de árboles y arbustos trepadores del orden Gentianales . El género contiene 196 especies distintas y se distribuye por las regiones cálidas de Asia (58 especies), América (64 especies) y África (75 especies). Las semillas y la corteza de muchas plantas de este género contienen estricnina.
Los efectos tóxicos y medicinales del Strychnos nux-vomica son bien conocidos desde los tiempos de la antigua India, aunque el compuesto químico en sí no fue identificado y caracterizado hasta el siglo XIX. Los habitantes de estos países tenían conocimiento histórico de las especies Strychnos nux-vomica y frijol de San Ignacio ( Strychnos ignatii ). El Strychnos nux-vomica es un árbol originario de los bosques tropicales de la costa de Malabar en el sur de la India, Sri Lanka e Indonesia, que alcanza una altura de unos 12 metros (39 pies). El árbol tiene un tronco torcido, corto y grueso y la madera es de veta cerrada y muy duradera. El fruto tiene un color naranja y es aproximadamente del tamaño de una manzana grande con una cáscara dura y contiene cinco semillas, que están cubiertas con una sustancia suave similar a la lana. Las semillas maduras parecen discos aplanados, que son muy duros. Estas semillas son la principal fuente comercial de estricnina y fueron importadas y comercializadas por primera vez en Europa como veneno para matar roedores y pequeños depredadores . Strychnos ignatii es un arbusto trepador leñoso de Filipinas. El fruto de la planta, conocido como frijol de San Ignacio, contiene hasta 25 semillas incrustadas en la pulpa. Las semillas contienen más estricnina que otros alcaloides comerciales. Las propiedades de S. nux-vomica y S. ignatii son sustancialmente las del alcaloide estricnina.
La estricnina fue descubierta por primera vez por los químicos franceses Joseph Bienaimé Caventou y Pierre-Joseph Pelletier en 1818 en la judía de San Ignacio. [77] [78] En algunas plantas de Strychnos también está presente un derivado 9,10-dimetoxi de la estricnina, el alcaloide brucina . La brucina no es tan venenosa como la estricnina. Los registros históricos indican que se habían utilizado preparados que contenían estricnina (presumiblemente) para matar perros, gatos y pájaros en Europa desde 1640. [76] Supuestamente fue utilizada por el asesino convicto William Palmer para matar a su última víctima, John Cook. [79] También fue utilizada durante la Segunda Guerra Mundial por la Brigada Dirlewanger contra la población civil. [80]
La estructura de la estricnina fue determinada por primera vez en 1946 por Sir Robert Robinson y en 1954 este alcaloide fue sintetizado en un laboratorio por Robert B. Woodward . Esta es una de las síntesis más famosas en la historia de la química orgánica. Ambos químicos ganaron el premio Nobel (Robinson en 1947 y Woodward en 1965). [76]
La estricnina se ha utilizado como recurso argumental en los misterios de asesinatos de la autora Agatha Christie . [81]
La estricnina se utilizó popularmente como potenciador del rendimiento atlético y estimulante recreativo a finales del siglo XIX y principios del XX, debido a sus efectos convulsivos . Un ejemplo notorio de su uso fue durante el maratón de los Juegos Olímpicos de 1904 , cuando al atleta de pista y campo Thomas Hicks sus asistentes le administraron sin saberlo una mezcla de claras de huevo y brandy mezclado con una pequeña cantidad de estricnina en un vano intento de aumentar su resistencia. Hicks ganó la carrera, pero estaba alucinando [82] cuando llegó a la línea de meta, y poco después se desplomó. [83]
Maximilian Theodor Buch lo propuso como cura para el alcoholismo en la misma época. Se pensaba que era similar al café, [84] [85] y también se ha utilizado y abusado de forma recreativa. [86] [87]
Sus efectos están bien descritos en la novela de H. G. Wells El hombre invisible : el personaje principal dice: "La estricnina es un gran tónico... para eliminar la flacidez de un hombre". El Dr. Kemp, un conocido, responde: "Es el diablo. Es el paleolítico en una botella". [88]
Se intentó administrar un enema de agua y jabón, pero el esfínter no funcionaba. Después de una inyección hipodérmica de 1/45 de grano [1,44 mg] de estricnina, se hizo un segundo intento y se logró una buena evacuación del intestino, tras lo cual se inyectó y retuvo media pinta [284 ml] de solución salina normal. [...] Decidimos continuar con el tratamiento ya iniciado, es decir, inyecciones rectales periódicas de solución salina y extracciones de orina mediante catéter, con inhalación de oxígeno en caso de cianosis y estricnina por vía hipodérmica a medida que el pulso se debilitaba.
Por su tamaño molecular, es la sustancia más compleja conocida.citando a Woodward RB, Cava MP, Ollis WD, Hunger A, Daeniker HU, Schenker K (1963). "La síntesis total de estricnina". Tetrahedron . 19 (2): 247–288. doi :10.1016/S0040-4020(01)98529-1.
Comenzó a alucinar, creyendo que la línea de meta todavía estaba a 20 millas de distancia.