Los síndromes de Ehlers-Danlos ( EDS ) son un grupo de 13 trastornos genéticos del tejido conectivo . [7] Los síntomas a menudo incluyen articulaciones flojas, dolor articular, piel aterciopelada y elástica y formación anormal de cicatrices. [1] Estos pueden notarse al nacer o en la primera infancia. [3] Las complicaciones pueden incluir disección aórtica , dislocaciones articulares , escoliosis , dolor crónico u osteoartritis temprana . [1] [4] La clasificación actual se actualizó por última vez en 2017, cuando se agregaron varias formas más raras de EDS. [1] [8]
El síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil se produce debido a variaciones de más de 19 genes que están presentes al nacer. [1] El gen específico afectado determina el tipo de síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil, aunque las causas genéticas del síndrome de Ehlers-Danlos hipermóvil (hEDS) aún se desconocen. [1] [9] Algunos casos son resultado de una nueva variación que ocurre durante el desarrollo temprano, mientras que otros se heredan de manera autosómica dominante o recesiva . [1] Por lo general, estas variaciones resultan en defectos en la estructura o procesamiento de la proteína colágeno o tenascina . [1]
El diagnóstico se basa a menudo en los síntomas y se confirma mediante pruebas genéticas o biopsia de piel , en particular en el caso del SEDh, pero inicialmente se puede diagnosticar erróneamente a las personas con hipocondría , depresión o encefalomielitis miálgica/síndrome de fatiga crónica . [4] Las pruebas genéticas se pueden utilizar para confirmar todos los demás tipos de SED. [9]
Aún no se conoce una cura, [6] y el tratamiento es de naturaleza de apoyo . [4] La fisioterapia y los aparatos ortopédicos pueden ayudar a fortalecer los músculos y sostener las articulaciones. [4] Algunas formas de EDS resultan en una expectativa de vida normal , pero aquellas que afectan los vasos sanguíneos generalmente la disminuyen. [6] Todas las formas de EDS pueden tener resultados fatales para algunos pacientes. [10] [11] [12]
Aunque el hEDS afecta al menos a una de cada 5.000 personas en todo el mundo, [1] [13] otros tipos se dan con menor frecuencia. [10] [8] El pronóstico depende del trastorno específico. [4] El exceso de movilidad fue descrito por primera vez por Hipócrates en el año 400 a. C. [14] Los síndromes reciben su nombre de dos médicos, Edvard Ehlers y Henri-Alexandre Danlos , quienes los describieron a principios del siglo XX. [15]
En 2017, se clasificaron 13 subtipos de EDS utilizando criterios de diagnóstico específicos. [5] Según la Sociedad de Ehlers-Danlos , los síndromes también se pueden agrupar por los síntomas determinados por mutaciones genéticas específicas. Los trastornos del grupo A son aquellos que afectan la estructura y el procesamiento primario del colágeno. Los trastornos del grupo B afectan el plegamiento y la reticulación del colágeno. El grupo C son trastornos de la estructura y la función de la miomatriz. Los trastornos del grupo D son aquellos que afectan la biosíntesis de glicosaminoglicanos . Los trastornos del grupo E se caracterizan por defectos en la vía del complemento. El grupo F son trastornos de los procesos intracelulares y el grupo G se considera formas no resueltas de EDS. [16]
El síndrome de Ehlers-Danlos (SEDh, anteriormente categorizado como tipo 3) se caracteriza principalmente por una hipermovilidad que afecta tanto a las articulaciones grandes como a las pequeñas. Puede provocar subluxaciones articulares frecuentes (dislocaciones parciales) y dislocaciones. En general, las personas con esta variante tienen una piel suave, tersa y aterciopelada y se les forman hematomas con facilidad, y pueden tener dolor muscular y/o óseo crónico. [5] Afecta menos a la piel que otras formas. No hay pruebas genéticas disponibles. [17] El SEDh es el más común de los 19 tipos de trastornos del tejido conectivo. Dado que no existe una prueba genética, los médicos deben diagnosticar el SEDh basándose en lo que saben sobre la afección y los atributos físicos del paciente. Además de los signos generales, los atributos pueden incluir tejidos conectivos defectuosos en todo el cuerpo, problemas musculoesqueléticos y antecedentes familiares. Junto con estos signos generales y efectos secundarios, los pacientes pueden tener problemas para sanar. [18]
Las mujeres embarazadas con SEDh tienen un mayor riesgo de sufrir complicaciones. Algunas de ellas son la rotura de membranas antes del parto, una caída de la presión arterial con la anestesia, un parto precipitado (un parto muy rápido y activo), una mala posición del feto y un aumento del sangrado. Las personas con SEDh pueden correr el riesgo de sufrir caídas, depresión posparto (más que la población general) y una recuperación lenta del proceso de parto. [19]
La Universidad Médica de Carolina del Sur descubrió una variante genética común en los pacientes con EDSh. [20]
Aunque 12 de los 13 subtipos de EDS tienen variaciones genéticas que pueden detectarse mediante pruebas genéticas , no se conoce ninguna causa genética del hEDS. Recientemente, varios laboratorios e iniciativas de investigación han intentado descubrir un posible gen del hEDS. En 2018, la Sociedad de Ehlers-Danlos comenzó el estudio de Evaluación Genética del Hipermóvil Ehlers-Danlos (HEDGE). [21] El estudio en curso ha examinado a más de 1000 personas a las que se les ha diagnosticado hEDS según los criterios de 2017 para evaluar su genoma en busca de una mutación común. Hasta la fecha, 200 personas con hEDS se han sometido a una secuenciación completa del genoma y 500 a una secuenciación completa del exoma ; este estudio tiene como objetivo aumentar significativamente esas cifras. [ cita requerida ]
El laboratorio Norris, dirigido por Russell Norris, del Departamento de Medicina Regenerativa y Biología Celular de la Universidad Médica de Carolina del Sur , ha informado de resultados prometedores de este aumento de la detección. [22] Mediante la edición genómica mediada por CRISPR Cas-9 en modelos de ratón de la enfermedad, el laboratorio ha identificado recientemente un "gen candidato muy fuerte" [23] para el SEDh. Este hallazgo, y una mayor comprensión de las complicaciones cardíacas asociadas con la mayoría de los subtipos de SED, ha llevado al desarrollo de múltiples vías farmacológicas implicadas en las enfermedades de la válvula aórtica y mitral . Si bien este gen candidato no se ha identificado públicamente, el laboratorio Norris ha realizado varios estudios que implican la secuenciación genómica de pequeñas poblaciones y ha elaborado una lista de trabajo de posibles genes del SEDh. Se descubrió que una mutación en COL3A1 [24] en una sola familia con fenotipo autosómico dominante de SEDh causaba una secreción reducida de colágeno y una sobremodificación del colágeno. En 35 familias, las alteraciones del número de copias en TPSAB1 , [25] que codifica la alfa-triptasa, se asociaron con un aumento de los niveles basales de triptasa sérica , asociados con disfunción autonómica , trastornos gastrointestinales , síntomas alérgicos y cutáneos y anomalías del tejido conectivo, todos concurrentes con el fenotipo de hEDS.
Otra forma en la que el laboratorio de Norris está intentando encontrar este gen es mediante el estudio de los genes implicados en la formación de las válvulas aorta y mitral, ya que estas válvulas suelen prolapsarse o malformarse como síntoma del SED. Dado que el SEDh es una enfermedad multiorgánica tan compleja, se ha demostrado que centrarse en un rasgo distintivo es un método exitoso. Un gen descubierto de esta manera es el DZIP1 , que regula el desarrollo de la válvula cardíaca en los mamíferos a través de un mecanismo de CBY1 -beta-catenina. Las mutaciones en este gen afectan a la cascada de beta-catenina implicada en el desarrollo, lo que provoca una malformación de la matriz extracelular, lo que da lugar a la pérdida de colágeno. La falta de colágeno en este caso es coherente con el SEDh y explica los defectos cardíacos "flácidos" de las válvulas aórtica y mitral. Un segundo estudio genético específico del prolapso de la válvula mitral se centró en la vía de señalización del PDGF , que está implicada en los ligandos del factor de crecimiento y las isoformas del receptor. [26] Las mutaciones en esta vía afectan a la capacidad de localizar los cilios en varios tipos de células, incluidas las células cardíacas. Con las ciliopatías resultantes , estructuras como el tracto de salida cardíaco , el conjunto del tubo cardíaco y la fusión cardíaca se ven limitadas y/o dañadas. [ cita requerida ]
El SED clásico se caracteriza por una piel extremadamente elástica que es frágil y se magulla fácilmente, y por hipermovilidad de las articulaciones. También se observan a menudo pseudotumores moluscoides ( hematomas calcificados que aparecen sobre puntos de presión) y esferoides (quistes que contienen grasa que aparecen sobre los antebrazos y las espinillas). Una complicación secundaria de la hiperelasticidad que se presenta en muchos casos de SED hace que las heridas se cierren por sí solas con mayor dificultad. [27] A veces, el desarrollo motor se retrasa y se produce hipotonía . [5] La variación que causa este tipo de SED está en los genes COL5A2 , COL5A1 y , con menor frecuencia, COL1A1 . Afecta más a la piel que el SEDh. [27] En el SED clásico, se observa una gran variación en la presentación de los síntomas. Debido a esta variación, el SED a menudo ha sido infradiagnosticado. [28] Sin pruebas genéticas, los profesionales sanitarios pueden proporcionar un diagnóstico provisional basándose en un examen cuidadoso de la boca, la piel y los huesos, así como en una evaluación neurológica. [29]
Una buena manera de comenzar el proceso de diagnóstico es analizar los antecedentes familiares. El síndrome de Ehlers-Danlos es una enfermedad autosómica dominante, por lo que a menudo se hereda de los padres. [27] Las pruebas genéticas siguen siendo la forma más fiable de diagnosticar el síndrome de Ehlers-Danlos. [30] No se ha encontrado una cura para el síndrome de Ehlers-Danlos de tipo 1, pero un ciclo de ejercicios sin soportar peso puede ayudar con la tensión muscular, lo que puede ayudar a corregir algunos síntomas del síndrome de Ehlers-Danlos. Los medicamentos antiinflamatorios y los cambios en el estilo de vida pueden ayudar con el dolor articular. También se deben realizar cambios en el estilo de vida de los niños con síndrome de Ehlers-Danlos para tratar de prevenir heridas en la piel. Las prendas protectoras pueden ayudar con esto. En una herida, a menudo se utilizan puntos de sutura profundos que se dejan en su lugar durante más tiempo de lo normal. [27]
El síndrome de Ehlers-Danlos vascular (anteriormente clasificado como tipo 4) se caracteriza por una piel fina, translúcida, extremadamente frágil y que se magulla con facilidad. También se caracteriza por vasos sanguíneos y órganos frágiles que pueden romperse fácilmente. Las personas afectadas suelen ser bajas y tienen el pelo fino en el cuero cabelludo. También tiene rasgos faciales característicos, como ojos grandes, un mentón pequeño, mejillas hundidas, nariz y labios finos y orejas sin lóbulos. [31] Hay hipermovilidad articular, pero generalmente limitada a las articulaciones pequeñas (dedos de las manos y de los pies). Otras características comunes incluyen pie zambo , rotura de tendones y/o músculos, acrogeria (envejecimiento prematuro de la piel de las manos y los pies), venas varicosas de aparición temprana , neumotórax (colapso de un pulmón), recesión de las encías y una cantidad reducida de grasa debajo de la piel. [5] Puede ser causado por las variaciones en el gen COL3A1 . [31] En raras ocasiones, las variaciones de COL1A1 también pueden causarlo. [8]
La cifoescoliosis EDS (anteriormente categorizada como tipo 6) se asocia con hipotonía grave al nacer, retraso en el desarrollo motor, escoliosis progresiva (presente desde el nacimiento) y fragilidad escleral. Las personas también pueden tener hematomas con facilidad, arterias frágiles que son propensas a romperse, córneas inusualmente pequeñas y osteopenia (baja densidad ósea). Otras características comunes incluyen un " hábito marfanoide " caracterizado por dedos largos y delgados ( aracnodactilia ), extremidades inusualmente largas y un tórax hundido ( pectus excavatum ) o protuberante ( pectus carinatum ). [5] Puede ser causada por variaciones en el gen PLOD1 o, raramente, en el gen FKBP14 . [32]
El síndrome de Ehlers-Danlos (anteriormente clasificado como tipos 7A y B) se caracteriza por hipermovilidad articular grave y dislocación congénita de cadera . Otras características comunes incluyen piel frágil y elástica con fácil aparición de hematomas, hipotonía , cifoescoliosis ( cifosis y escoliosis ) y osteopenia leve . [5] El colágeno de tipo I suele verse afectado. Es muy raro, con unos 30 casos notificados. Es más grave que el tipo de hipermovilidad. Las variaciones en los genes COL1A1 y COL1A2 lo causan. [33]
El síndrome de Ehlers-Danlos (antes clasificado como tipo 7C) se asocia con una piel extremadamente frágil que produce hematomas y cicatrices graves; piel flácida y redundante, especialmente en la cara; hipermovilidad que varía de leve a grave; y hernias. Las variaciones en el gen ADAMTS2 lo causan. Es extremadamente raro, con alrededor de 11 casos reportados en todo el mundo. [34]
El síndrome de córnea frágil se caracteriza por el adelgazamiento progresivo de la córnea , queratoglobo o queratocono progresivo de aparición temprana , miopía, pérdida de audición y escleróticas azules . [5] [35] Los síntomas clásicos, como articulaciones hipermóviles y piel hiperelástica, también se ven a menudo. [36] Tiene dos tipos. El tipo 1 ocurre debido a variaciones en el gen ZNF469 . El tipo 2 se debe a variaciones en el gen PRDM5 . [35]
El síndrome de Ehlers-Danlos de tipo clásico se caracteriza por hiperextensibilidad de la piel con textura aterciopelada y ausencia de cicatrices atróficas, hipermovilidad articular generalizada con o sin dislocaciones recurrentes (con mayor frecuencia hombro y tobillo) y piel que se magulla fácilmente o que se equimosis espontáneas (decoloraciones de la piel que resultan del sangrado por debajo). [5] Puede ser causado por variaciones en el gen TNXB . [8]
El síndrome de Ehlers-Danlos espondilodisplásico se caracteriza por estatura baja (progresiva en la infancia), hipotonía muscular (que va desde congénita grave hasta leve de aparición tardía) y arqueamiento de las extremidades. [5] Puede ser causado por variaciones en ambas copias del gen B4GALT7 . Otros casos pueden ser causados por variaciones en el gen B3GALT6 . Las personas con variaciones en este gen pueden tener cifoescoliosis , dedos afilados, osteoporosis , aneurismas aórticos y problemas con los pulmones. Otros casos pueden ser causados por el gen SLC39A13 . Las personas con variaciones en este gen tienen ojos protuberantes, palmas de las manos arrugadas, dedos afilados e hipermovilidad de las articulaciones distales. [37]
El síndrome musculocontractural de Ehlers-Danlos se caracteriza por contracturas congénitas múltiples, contracturas de aducción-flexión y/o pie equinovaro ( pie zambo ), rasgos craneofaciales característicos, que son evidentes al nacer o en la primera infancia, y rasgos cutáneos como hiperextensibilidad de la piel, hematomas, fragilidad de la piel con cicatrices atróficas y aumento de las arrugas palmares. [5] Puede ser causado por variaciones en el gen CHST14 . Algunos otros casos pueden ser causados por variaciones en el gen DSE . [38]
En 2021, se informó que 48 personas tenían mcEDS-CHST14, mientras que 8 personas tenían mcEDS-DSE. [39]
La miopatía de Bethlem 2 , formalmente conocida como síndrome de Ehlers-Danlos miopático (SEDm), se caracteriza por tres criterios principales: hipotonía muscular congénita y/o atrofia muscular que mejora con la edad, contracturas en las articulaciones proximales de la rodilla, la cadera y el codo, e hipermovilidad de las articulaciones distales (tobillos, muñecas, pies y manos). [5] Cuatro criterios menores también pueden contribuir al diagnóstico de SEDm. Este trastorno puede heredarse a través de un patrón autosómico dominante o autosómico recesivo. [16] Se deben realizar pruebas moleculares para verificar que existen mutaciones en el gen COL12A1 ; de no ser así, se deben considerar otras miopatías de tipo colágeno. [16]
El síndrome periodontal de Ehlers-Danlos (SEDp) es un trastorno autosómico dominante [16] caracterizado por cuatro criterios principales: periodontitis grave e intratable de aparición temprana (infancia o adolescencia), ausencia de encía adherida , placas pretibiales y antecedentes familiares de un pariente de primer grado que cumple los criterios clínicos. [5] Ocho criterios menores también pueden contribuir al diagnóstico del SEDp. Las pruebas moleculares pueden revelar mutaciones en los genes C1R o C1S que afectan a la proteína C1r . [16]
El síndrome de Ehlers-Danlos cardiovalvulares (SEDcv) se caracteriza por tres criterios principales: problemas valvulares cardíacos progresivos graves (que afectan las válvulas aórtica y mitral), problemas cutáneos como hiperextensibilidad, cicatrices atróficas, piel fina y hematomas con facilidad, e hipermovilidad articular (generalizada o restringida a articulaciones pequeñas). [5] Cuatro criterios menores pueden ayudar en el diagnóstico del SEDcv. [16] El SEDcv es un trastorno autosómico recesivo, que se hereda a través de la variación en ambos alelos del gen COL1A2 . [40]
Este grupo de trastornos afecta los tejidos conectivos de todo el cuerpo y los síntomas se presentan más típicamente en las articulaciones, la piel y los vasos sanguíneos. Sin embargo, como el tejido conectivo se encuentra en todo el cuerpo, el SED puede provocar una serie de efectos inesperados con cualquier grado de gravedad, y la afección no se limita a las articulaciones, la piel y los vasos sanguíneos. [41] Los efectos pueden variar desde articulaciones levemente flojas hasta complicaciones cardiovasculares potencialmente mortales . [42] Debido a la diversidad de subtipos dentro de la familia del SED, los síntomas pueden variar ampliamente entre las personas diagnosticadas con SED. [43]
Los síntomas musculoesqueléticos incluyen articulaciones hiperflexibles que son inestables y propensas a esguinces , dislocaciones , subluxaciones e hiperextensiones . [4] [15] Como resultado de lesiones frecuentes en los tejidos, puede haber una aparición temprana de osteoartritis avanzada , [44] enfermedad articular degenerativa crónica, [44] deformidad en cuello de cisne de los dedos, [45] y deformidad en ojal de los dedos. La laxitud de tendones y ligamentos ofrece una protección minúscula contra desgarros en músculos y tendones, pero estos problemas aún persisten. [46]
También pueden presentarse deformidades de la columna vertebral, como escoliosis (curvatura de la columna), cifosis (joroba torácica), síndrome de médula espinal anclada , inestabilidad craneocervical (ICC) e inestabilidad atlantoaxial. [47] [48] La osteoporosis y la osteopenia también se asocian con EDS e hipermovilidad articular sintomática [49] [50]
También puede haber mialgia (dolor muscular) y artralgia (dolor articular), [51] que pueden ser graves e incapacitantes. A menudo se observa el signo de Trendelenburg , que significa que al pararse sobre una pierna, la pelvis cae hacia el otro lado. [52] La enfermedad de Osgood-Schlatter , un bulto doloroso en la rodilla, también es común. [53] En los bebés, la marcha puede retrasarse (más allá de los 18 meses de edad) y se produce el arrastre de nalgas en lugar de gatear. [54]
El tejido conectivo débil provoca una piel anormal. Esta puede presentarse como elástica o, en otros tipos, simplemente suave como el terciopelo. En todos los tipos, se produce cierta fragilidad, pero el grado varía según el subtipo subyacente. La piel puede desgarrarse y hematomas con facilidad, y puede curarse con cicatrices atróficas anormales; [44] Las cicatrices atróficas que parecen papel de cigarrillo son un signo que se observa incluso en aquellos cuya piel podría parecer normal. [1] [15] [27] En algunos subtipos, aunque no en el subtipo hipermóvil, se producen pliegues cutáneos redundantes, especialmente en los párpados. Los pliegues cutáneos redundantes son áreas de exceso de piel que se encuentran en pliegues. [44] [55]
Otros síntomas cutáneos incluyen pseudotumores moluscoides, [56] especialmente en los puntos de presión, petequias , [57] esferoides subcutáneos, [56] livedo reticularis y pápulas piezogénicas que son menos comunes. [58] En el EDS vascular, la piel también puede ser delgada y translúcida. En el EDS dermatosparaxis, la piel es extremadamente frágil y flácida. [1]
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El debilitamiento de los tejidos conectivos puede provocar prolapso de los órganos pélvicos en pacientes femeninas con síndrome de Ehlers-Danlos. [65] Las pacientes también pueden experimentar dificultades para orinar, infecciones frecuentes del tracto urinario e incontinencia debido a anomalías estructurales. [66] También se informa con frecuencia de dolor en la cintura pélvica . [67]
La menorragia , la dismenorrea y la dispareunia son síntomas comunes asociados con el síndrome de Ehlers-Danlos [68] y a menudo se confunden con la endometriosis. [68] El sangrado menstrual excesivo a veces puede atribuirse a una agregación plaquetaria inadecuada, pero el colágeno defectuoso conduce a paredes capilares debilitadas, lo que aumenta la probabilidad de hemorragia. [69]
En los casos de embarazo, las pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos tienen más probabilidades de experimentar complicaciones durante el parto . [69] La hemorragia posparto y las lesiones maternas, como el desplazamiento pélvico esporádico, la dislocación de cadera , los ligamentos desgarrados y estirados y el desgarro de la piel, pueden estar relacionadas con la estructura alterada de los tejidos conectivos. [70]
Las investigaciones sugieren una correlación entre los trastornos del tejido conectivo, como el síndrome de Ehlers-Danlos, y problemas tanto estructurales como funcionales dentro del tracto gastrointestinal. [71]
La alta incidencia de trastornos inflamatorios coexistentes sugiere una correlación entre los trastornos del tejido conectivo y el desarrollo de las afecciones mencionadas anteriormente. Las enfermedades inflamatorias intestinales como la enfermedad de Crohn , la colitis ulcerosa [72] y la enfermedad celíaca [73] son más comunes en pacientes con EDS en comparación con los grupos de control. Cabe destacar que los pacientes que ya están diagnosticados con un trastorno inflamatorio intestinal no necesariamente tienen probabilidades de desarrollar síntomas de un trastorno del tejido conectivo, ya que los dos tienen etiologías separadas pero no totalmente confusas. [74] La esofagitis eosinofílica , una afección inflamatoria caracterizada por reacciones de tipo alérgico a varios alimentos y sustancias químicas y una remodelación esofágica extensa, es ocho veces más probable en pacientes con trastornos del tejido conectivo en comparación con los pacientes sin ellos. [75]
Funcionalmente, la dismotilidad del intestino delgado, el vaciamiento gástrico retardado y el tránsito colónico retardado se relacionan comúnmente con el EDS. [76] [77] Estos cambios en las velocidades de tránsito dentro del sistema gastrointestinal pueden causar una serie de síntomas, incluidos, entre otros, dolor abdominal, hinchazón , náuseas , síntomas de reflujo, vómitos , estreñimiento y diarrea . [78]
Algunos estudios también sugieren problemas con el hígado , que es en gran parte responsable de la conjugación de la bilirrubina . Aunque la investigación en esta área es escasa, se encontró que los pacientes con hipermovilidad articular tenían tasas más altas de hiperbilirrubinemia indirecta que los grupos de control. [79]
Estructuralmente, los cambios dentro de la musculatura del intestino, como el aumento de elastina, pueden conducir a una mayor frecuencia de herniación. [71] La laxitud de los ligamentos frenoesofágicos y gastrohepáticos puede conducir a una hernia hiatal , [80] [81] que a su vez puede conducir a síntomas comúnmente informados como reflujo ácido , dolor abdominal, saciedad temprana y distensión abdominal. Los prolapsos de órganos internos y las intususcepciones intestinales ocurren con mayor frecuencia en pacientes con tejidos conectivos debilitados. [82]
Aunque las manifestaciones neurogastroenterológicas en los trastornos del tejido conectivo son comunes, su causa aún no se conoce. [81] La circulación esplácnica, la neuropatía de fibras pequeñas y la distensibilidad vascular alterada se han mencionado como posibles contribuyentes a las molestias gastrointestinales, [83] en particular en pacientes que tienen una afección autonómica comórbida conocida.
Los dolores de cabeza crónicos son comunes en pacientes con síndrome de Ehlers-Danlos, ya sea que estén relacionados con disautonomía , [84] ATM , tensión muscular o inestabilidad craneocervical . La inestabilidad craneocervical es causada por traumatismos en las áreas de la cabeza y el cuello, como conmoción cerebral y latigazo cervical. Los ligamentos del cuello no pueden sanar adecuadamente, por lo que la estructura del cuello no tiene la capacidad de sostener el cráneo, que luego puede hundirse en el tronco encefálico, bloqueando el flujo de líquido cefalorraquídeo, lo que a su vez causa disfunción autonómica. [85] [48]
La malformación de Arnold-Chiari [86] también se encuentra con mayor frecuencia en pacientes con SED debido a la inestabilidad en la unión entre el cráneo y la columna vertebral. Esto causa hernia de la fosa posterior debajo del foramen magnum . [87] El aumento de la presión creada por la malformación puede provocar aplanamiento de la glándula pituitaria , cambios hormonales, dolores de cabeza repentinos y severos, ataxia y pobre propiocepción . [88]
Las manifestaciones oftalmológicas incluyen miopía , desgarro y desprendimiento de retina , queratocono , esclerótica azul, ojo seco, síndrome de Sjögren , subluxación del cristalino, estrías angioides, pliegues epicánticos , estrabismo , cicatrización corneal, síndrome de córnea frágil, cataratas , fístulas del seno carótido-cavernoso y degeneración macular . [89]
También pueden presentarse complicaciones otológicas. La pérdida auditiva es común, tanto conductiva como neurosensorial, y suele ser bilateral. [90] La otosclerosis y la inestabilidad de los huesos del oído interno también pueden contribuir a la pérdida auditiva [91].
Debido a que a menudo no se diagnostica o se diagnostica erróneamente en la infancia, algunos casos de EDS se han caracterizado erróneamente como abuso infantil. [103] El dolor también puede diagnosticarse erróneamente como un trastorno de conducta o síndrome de Munchausen por poderes . [104]
El dolor asociado con el EDS varía de leve a debilitante. [105]
Todos los tipos de EDS, excepto el tipo hipermóvil (que afecta a la gran mayoría de las personas con EDS), pueden vincularse positivamente a una variación genética específica [ cita requerida ] .
Las variaciones en estos genes pueden causar EDS: [8]
Las variaciones en estos genes suelen alterar la estructura, la producción o el procesamiento del colágeno o de las proteínas que interactúan con él. El colágeno proporciona estructura y fuerza al tejido conectivo. Un defecto en el colágeno puede debilitar el tejido conectivo de la piel, los huesos, los vasos sanguíneos y los órganos, lo que da lugar a las características del trastorno. [1] Los patrones de herencia dependen del síndrome específico.
La mayoría de las formas de EDS se heredan según un patrón autosómico dominante, lo que significa que solo una de las dos copias del gen en cuestión debe estar alterada para causar un trastorno. Algunas se heredan según un patrón autosómico recesivo, lo que significa que ambas copias del gen deben estar alteradas para que una persona se vea afectada. También puede ser una variación individual ( de novo o "esporádica") . Las variaciones esporádicas ocurren sin ninguna herencia. [106]
El diagnóstico se puede hacer mediante una evaluación de la historia clínica y la observación clínica. Los criterios de Beighton se utilizan ampliamente para evaluar el grado de hipermovilidad articular. Los estudios de ADN y bioquímicos pueden ayudar a identificar a las personas afectadas. Las pruebas de diagnóstico incluyen pruebas de variantes genéticas del colágeno, tipificación del colágeno mediante biopsia de piel, ecocardiograma y actividad de lisil hidroxilasa u oxidasa, pero estas pruebas no pueden confirmar todos los casos, especialmente en casos de una variación no mapeada, por lo que la evaluación clínica sigue siendo importante. Si varios miembros de una familia están afectados, puede ser posible el diagnóstico prenatal utilizando una técnica de información de ADN conocida como estudio de ligamiento. [107] El conocimiento sobre el SED entre todos los tipos de médicos es escaso. [108] [109] Se están realizando investigaciones para identificar marcadores genéticos para todos los tipos. [110]
Varios trastornos comparten algunas características con el SED. Por ejemplo, en la cutis laxa , la piel está suelta, colgante y arrugada. En el SED, la piel se puede separar del cuerpo, pero es elástica y vuelve a la normalidad cuando se suelta. En el síndrome de Marfan , las articulaciones son muy móviles y ocurren complicaciones cardiovasculares similares. Las personas con una apariencia " marfanoide " a menudo son altas y delgadas con brazos y piernas largos y dedos "de araña", mientras que los fenotipos del SED varían considerablemente. Ciertos subtipos del SED pueden implicar baja estatura, ojos grandes y la apariencia de una boca y un mentón pequeños, debido a un paladar pequeño. El paladar puede tener un arco alto, lo que causa apiñamiento dental. Los vasos sanguíneos a veces se pueden ver fácilmente a través de la piel translúcida, especialmente en el pecho. El trastorno genético del tejido conectivo, el síndrome de Loeys-Dietz, también tiene síntomas que se superponen con el SED. [111]
En el pasado, se pensaba que la enfermedad de Menkes , un trastorno del metabolismo del cobre, era una forma de EDS. A menudo se diagnostica erróneamente a las personas con fibromialgia , trastornos hemorrágicos u otros trastornos que pueden imitar los síntomas de EDS. Debido a estos trastornos similares y las complicaciones que pueden surgir de un caso de EDS no controlado, es importante un diagnóstico correcto. [112] Vale la pena considerar el pseudoxantoma elástico en el diagnóstico. [113]
No se conoce ninguna cura para el síndrome de Ehlers-Danlos y el tratamiento es de apoyo. La monitorización estrecha del sistema cardiovascular, la fisioterapia, la terapia ocupacional y los instrumentos ortopédicos (por ejemplo, sillas de ruedas, aparatos ortopédicos, yesos) pueden ser útiles. Esto puede ayudar a estabilizar las articulaciones y prevenir lesiones. Los instrumentos ortopédicos son útiles para prevenir un mayor daño articular, especialmente en distancias largas. Las personas deben evitar las actividades que provoquen que la articulación se bloquee o se estire demasiado. [114]
Un médico puede prescribir un yeso para estabilizar las articulaciones. Los médicos pueden derivar a una persona a un ortesista para que le administre un tratamiento ortopédico (aparato ortopédico). Los médicos también pueden consultar a un fisioterapeuta o terapeuta ocupacional para ayudar a fortalecer los músculos y enseñar a las personas a utilizar y conservar adecuadamente sus articulaciones. [115] [116]
La terapia acuática promueve el desarrollo muscular y la coordinación. [117] Con la terapia manual, la articulación se moviliza suavemente dentro del rango de movimiento y/o manipulaciones. [115] [116] Si la terapia conservadora no es útil, puede ser necesaria la reparación quirúrgica de la articulación. Se pueden prescribir medicamentos para disminuir el dolor o controlar afecciones cardíacas, digestivas u otras afecciones relacionadas. Para disminuir los hematomas y mejorar la cicatrización de las heridas, algunas personas han respondido a la vitamina C. [ 118] Los trabajadores de la atención médica a menudo toman precauciones especiales debido a la gran cantidad de complicaciones que tienden a surgir en personas con EDS. En el EDS vascular, los signos de dolor torácico o abdominal se consideran situaciones de trauma. [119]
Los cannabinoides y la marihuana medicinal han demostrado cierta eficacia para reducir los niveles de dolor. [120]
En general, la intervención médica se limita a la terapia sintomática. Antes del embarazo, a las personas con SED se les puede recomendar que reciban asesoramiento genético y que se familiaricen con los riesgos que implica el embarazo. A los niños con SED se les debe dar información sobre el trastorno para que puedan entender por qué deben evitar los deportes de contacto y otras actividades que les generen estrés físico. Se les debe enseñar a los niños que no deben mostrar las posiciones inusuales que pueden mantener debido a la laxitud de las articulaciones, ya que esto puede causar una degeneración temprana de las articulaciones. El apoyo emocional junto con la terapia conductual y psicológica pueden ser útiles. Los grupos de apoyo pueden ser inmensamente útiles para las personas que enfrentan cambios importantes en el estilo de vida y una mala salud. Se debe informar a los familiares, maestros y amigos sobre el SED para que puedan aceptar y ayudar al niño. [121]
El tratamiento exitoso del dolor crónico en el SED requiere un equipo multidisciplinario. Las formas de controlar el dolor pueden ser modificando las técnicas de manejo del dolor utilizadas en la población normal. El dolor se clasifica en varios tipos. Uno es nociceptivo , que es causado por una lesión sufrida en los tejidos. Otro es el dolor neuropático , causado por señales anormales del sistema nervioso. En muchos casos, el dolor que experimentan las personas es una mezcla desigual de los dos. La fisioterapia (rehabilitación con ejercicios) puede ser útil, especialmente para estabilizar el núcleo y las articulaciones. Los ejercicios de estiramiento deben reducirse a estiramientos lentos y suaves para reducir los riesgos de dislocaciones o subluxaciones. Los métodos utilizables pueden incluir reeducación postural, liberación muscular, movilización articular, estabilización del tronco y terapia manual para músculos sobrecargados. La terapia cognitivo conductual se utiliza en muchos pacientes con dolor crónico, especialmente aquellos que tienen un dolor crónico severo que controla la vida y que no responde al tratamiento. No se ha comprobado su eficacia en ensayos clínicos. El estado del manejo del dolor con SED se considera insuficiente. [104]
Los medicamentos antiinflamatorios no esteroides ( AINE ) pueden ayudar si el dolor es causado por una inflamación. Pero el uso prolongado de AINE suele ser un factor de riesgo de efectos secundarios gastrointestinales, renales y relacionados con la sangre. Puede empeorar los síntomas del síndrome de activación de mastocitos , una enfermedad que puede estar asociada con el SED. Se puede utilizar paracetamol para evitar los efectos secundarios relacionados con el sangrado de los AINE. [104]
La lidocaína se puede aplicar de forma tópica después de subluxaciones y encías dolorosas. También se puede inyectar en zonas doloridas en caso de dolor musculoesquelético. [104]
Si el dolor es de origen neuropático, se pueden utilizar antidepresivos tricíclicos en dosis bajas, anticonvulsivos e inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina . [104]
Cuando se produce una dislocación o subluxación, tienden a producirse espasmos musculares y tensión, lo que aumenta el dolor y reduce las posibilidades de que la dislocación o subluxación se alivie de forma natural. Los métodos para sujetar una articulación después de un incidente de este tipo incluyen el uso de un cabestrillo para mantener la articulación en su lugar y permitir que se relaje. No se recomiendan los yesos ortopédicos, ya que podría haber dolor si los músculos no relajados siguen intentando contraerse contra el yeso. Otras soluciones para promover la relajación son el calor, los masajes suaves y las distracciones mentales. [122]
La inestabilidad de las articulaciones, que provoca subluxaciones y dolor articular, suele requerir intervención quirúrgica en personas con SED. Puede producirse inestabilidad en casi todas las articulaciones, pero aparece con mayor frecuencia en las extremidades inferiores y superiores, siendo las más comunes la muñeca, los dedos, el hombro, la rodilla, la cadera y el tobillo. [115]
Los procedimientos quirúrgicos comunes son el desbridamiento articular , los reemplazos de tendones, la capsulorrafia y la artroplastia . Después de la cirugía, el grado de estabilización, la reducción del dolor y la satisfacción de las personas pueden mejorar, pero la cirugía no garantiza un resultado óptimo; las personas afectadas y los cirujanos informan estar insatisfechos con los resultados. El consenso es que el tratamiento conservador es más efectivo que la cirugía, [60] particularmente porque las personas tienen riesgos adicionales de complicaciones quirúrgicas debido a la enfermedad. Tres problemas quirúrgicos básicos surgen debido al EDS: la fuerza de los tejidos disminuye, lo que hace que el tejido sea menos adecuado para la cirugía; la fragilidad de los vasos sanguíneos puede causar problemas durante la cirugía; y la cicatrización de las heridas a menudo se retrasa o es incompleta. [115] Si se considera una intervención quirúrgica, sería prudente buscar atención de un cirujano con amplios conocimientos y experiencia en el tratamiento de personas con EDS y problemas de hipermovilidad articular. [123]
Los anestésicos locales, los catéteres arteriales y los catéteres venosos centrales provocan un mayor riesgo de formación de hematomas en las personas con SED. Algunas personas con SED también muestran resistencia a los anestésicos locales. [124] La resistencia a la lidocaína y la bupivacaína no es infrecuente, y la mepivacaína tiende a funcionar mejor en personas con SED. Se dan recomendaciones especiales para la anestesia para personas con SED. [ cita requerida ] Se deben utilizar recomendaciones detalladas para la anestesia y el cuidado perioperatorio de las personas con SED para mejorar la seguridad. [123]
La cirugía en personas con EDS requiere una manipulación cuidadosa de los tejidos y una inmovilización más prolongada después. [125]
El pronóstico para las personas con SED depende del tipo específico de SED que tengan. Los síntomas varían en gravedad, incluso en el mismo trastorno, y la frecuencia de las complicaciones varía. Algunas personas tienen síntomas insignificantes, mientras que otras tienen una restricción grave en la vida diaria. La inestabilidad articular extrema, el dolor musculoesquelético crónico, la enfermedad articular degenerativa, las lesiones frecuentes y las deformidades de la columna vertebral pueden limitar la movilidad. Las deformidades espinales graves pueden afectar la respiración. En el caso de una inestabilidad articular extrema, las dislocaciones pueden ser resultado de tareas simples como darse vuelta en la cama o girar el pomo de una puerta. Las afecciones secundarias como la disfunción autonómica o los problemas cardiovasculares, que se presentan en cualquier tipo, pueden afectar el pronóstico y la calidad de vida. La discapacidad grave relacionada con la movilidad se observa con mayor frecuencia en el SEDh que en el SED clásico o el SED vascular. [126]
Aunque todos los tipos de EDS son potencialmente mortales, [10] [11] [12] la mayoría de las personas tienen una esperanza de vida normal. Sin embargo, quienes tienen fragilidad de los vasos sanguíneos tienen un alto riesgo de complicaciones fatales, incluida la rotura arterial espontánea, que es la causa más común de muerte súbita. La esperanza de vida media en la población con EDS vascular es de 48 años. [127]
Se estima que el síndrome de Ehlers-Danlos se presenta en aproximadamente uno de cada 5.000 nacimientos en todo el mundo. Inicialmente, las estimaciones de prevalencia oscilaban entre una de cada 250.000 y 500.000 personas, pero pronto se descubrió que eran bajas, a medida que los profesionales médicos se volvían más expertos en el diagnóstico. El SED puede ser mucho más común de lo que se estima actualmente debido a la amplia gama de gravedades con las que se presenta el trastorno. [129]
La prevalencia de los trastornos varía considerablemente. El más común es el SED hipermóvil, seguido del SED clásico. Los demás son muy raros. Por ejemplo, se han descrito menos de 10 lactantes y niños con SED dermatosparáctico en todo el mundo.
Algunos tipos de EDS son más comunes entre los judíos asquenazíes . Por ejemplo, la probabilidad de ser portador de EDS dermatosparaxis es de una en 2000 en la población general, pero de una en 248 entre los judíos asquenazíes. [130]
Hasta 1997, el sistema de clasificación del síndrome de Ehlers-Danlos incluía diez tipos específicos y reconocía la existencia de otros tipos más raros. En ese momento, el sistema de clasificación se sometió a una revisión y se redujo a seis tipos principales utilizando títulos descriptivos. Los especialistas en genética reconocen que existen otros tipos de esta afección, pero solo se han documentado en familias individuales. A excepción de la hipermovilidad (tipo 3), el tipo más común de los diez tipos, se han identificado algunas de las variaciones específicas involucradas, y se pueden identificar con precisión mediante pruebas genéticas ; esto es valioso debido a una gran cantidad de variación en los casos individuales. Los resultados negativos de las pruebas genéticas no descartan el diagnóstico, ya que no se han descubierto todas las variaciones; por lo tanto, la presentación clínica es crucial. [131]
Las formas de EDS en esta categoría pueden presentarse con piel blanda y ligeramente elástica, huesos acortados, diarrea crónica , hipermovilidad y dislocación de las articulaciones, rotura de vejiga o mala cicatrización de las heridas. Los patrones de herencia en este grupo incluyen recesivo ligado al cromosoma X, autosómico dominante y autosómico recesivo. Ejemplos de tipos de síndromes relacionados distintos de los mencionados anteriormente informados en la literatura médica incluyen: [132]
Es posible que EDS haya contribuido a la habilidad del virtuoso violinista Niccolò Paganini , ya que podía tocar digitaciones más amplias que un violinista típico. [133]
Muchos artistas de espectáculos secundarios tienen SED. Varios de ellos fueron anunciados como Elastic Skin Man, India Rubber Man y Frog Boy. Entre ellos se encontraban individuos tan conocidos (en su época) como Felix Wehrle, James Morris y Avery Childs. Dos artistas con SED actualmente tienen récords mundiales. El contorsionista Daniel Browning Smith tiene SED hipermóvil y tiene el récord mundial Guinness actual para el hombre más flexible a partir de 2018, mientras que Gary "Stretch" Turner , artista de espectáculos secundarios en Circus Of Horrors, tiene el récord mundial Guinness actual para la piel más elástica desde 1999, por su capacidad para estirar la piel de su estómago 6,25 pulgadas. [134]
La novela de fantasía Fourth Wing de Rebecca Yarros presenta a una protagonista, Violet Sorrengail, que padece una enfermedad crónica sin nombre que se relaciona estrechamente con los síntomas del síndrome de Ehlers-Danlos. Cuando se le pregunta sobre esta conexión, Rebecca Yarros está de acuerdo con la conexión, pero dice que el síndrome de Ehlers-Danlos no se nombra debido al nivel de conocimiento médico presente en el mundo de su historia. Yarros padece síndrome de Ehlers-Danlos y lo incluyó como representación de su enfermedad. [151]
Grey's Anatomy , una serie de televisión de larga trayectoria, abordó el tema del síndrome de Ehlers-Danlos en su temporada 13. En el episodio "Falling Slowly", los médicos del programa se enfrentan a la confusión cuando se enfrentan a un diagnóstico de un paciente. Debido a los síntomas complejos y contradictorios que presenta el paciente, los médicos del programa finalmente dan el diagnóstico de síndrome de Ehlers-Danlos. Este episodio se basó en conversaciones mantenidas por productores que hablaron con un paciente y un médico que tenían síndrome de Ehlers-Danlos. [152]
Se ha demostrado que los síndromes similares al síndrome de Ehlers-Danlos son hereditarios en los gatos himalayos , algunos gatos domésticos de pelo corto [153] y ciertas razas de ganado. [154] Se observa como una afección esporádica en perros domésticos, con mayor frecuencia en los springers ingleses [155] . Tiene un tratamiento y pronóstico similares. Los animales con esta afección no deben reproducirse, ya que la afección puede heredarse. [156]
La desmitis degenerativa del ligamento suspensorio es una afección similar que se observa en muchas razas de caballos . [157] Originalmente se observó en el caballo peruano de paso y se pensaba que era una afección relacionada con el exceso de trabajo y la edad avanzada, pero se está reconociendo en todos los grupos de edad y todos los niveles de actividad. Se ha observado en potros recién nacidos.
La clasificación de 2017 describe 13 tipos de síndrome de Ehlers-Danlos.
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