Como anatomista comparativo, su gran contribución consistió en el establecimiento de un "triple paralelismo" entre las series sistemática, paleontológica y embriológica.Entre 1826 y 1827 continúa su formación médica en la universidad de Heidelberg, donde descubre la paleontología gracias a Heinrich Georg Bronn (1800-1862) y la anatomía comparada gracias a un antiguo estudiante de Schinz, Friedrich Tiedemann (1781-1861).Hasta esta época no presta especial atención a la ictiología, que acabaría convirtiéndose en su ocupación principal.Entre 1819 y 1820, Johann Baptist von Spix (1781-1826) y Carl Friedrich Philipp von Martius (1794-1868) realizan una expedición a Brasil durante la cual recopilan, entre otras, una colección de peces de agua dulce procedentes principalmente del Amazonas.Al morir poco tiempo después (1826), Spix no tiene tiempo de estudiar todos los especímenes, y Agassiz, aunque acababa de terminar sus estudios, es elegido por Martius para sucederlo.Cinco volúmenes de sus Investigaciones sobre los peces fósiles aparecen entre 1833 y 1843, ilustrados por Joseph Dikel.Los fósiles encontrados presentan raramente tejidos blandos e incluso los huesos están mal conservados; a menudo se trata de dientes, escamas y aletas.Por otro lado, el conde de Ellesmere —Lord Francis Egerton— le compra los 1290 dibujos originales para presentarlos a la Sociedad Geológica de Londres, que en 1839 le concede la Medalla Wollaston.Este descubrimiento se anunció en la Sociedad Geológica de Londres en varias comunicaciones.A partir de esta fecha su trabajo científico disminuye, pero alcanza una profunda influencia a través de su magisterio a futuros grandes científicos como David Starr Jordan (1851-1931), Joel Asaph Allen (1838-1921), Joseph Le Conte (1823-1901), Nathaniel Southgate Shaler (1841-1906), Alpheus Spring Packard (1839-1905), Temple Prime (1832-1905), su hijo Alexander Emanuel Agassiz (1835-1910), Charles Frédéric Girard (1822-1895), Frederic Ward Putnam (1829-1915), Samuel Garman (1843-1927) o Samuel Hubbard Scudder (1837-1911).En 1861 recibe la Medalla Copley, la más alta distinción de la Royal Society.Así mismo, Agassiz colaboró en la creación del Museo de Anatomía Comparada, en Cambridge (Massachusetts), que a su muerte recibirá su colección privada.Como seguidor de Samuel George Morton y su Escuela estadounidense de Antropología, defendió las tesis poligenistas, según las cuales las diversas razas humanas se habrían originado por separado, sin ningún tronco o antecesor común.