Sus abuelos paternos fueron Juan Álvarez Osorio (m.1437) y María Manuel.
Ya en 1492, estando en Roma, es excomulgado a consecuencia de varios conflictos.
En 1512 participó en la conquista de Navarra junto a Fernando el Católico.
El 29 de marzo se presentaba de incógnito en Toledo, pero los toledanos se enteraron y llevaron a Acuña a la catedral, pidiendo su nombramiento como arzobispo.
Acuña había mandado movilizar a los hombres de entre quince y sesenta años.
Tras la derrota comunera definitiva en la batalla de Villalar, se decapitó a los tres jefes comuneros y se produjo una persecución por toda Castilla de sus seguidores.