En 1530, el emperador Carlos V elevó el título familiar a ducado, por lo que Federico II Gonzaga fue el primer duque de Mantua.
El matrimonio con Margarita produjo en 1533 el título de Montferrato a la familia Gonzaga por la extinción de la línea legítima masculina en su esposa.
Federico y Margarita tuvieron siete hijos: Federico II Gonzaga, como otros dirigentes de la Italia renacentista, fue protector de las artes.
Fue mecenas de Tiziano, que lo retrató en diversas ocasiones, y también de Correggio, a quien encargó famosas pinturas mitológicas.
Encomendó la construcción del Palacio del Té a Giulio Romano como residencia veraniega en las afueras de Mantua.