[1]​ Francisco tenía solamente 7 años cuando murió su padre.

Mientras fue menor de edad, la regencia del ducado lo llevaba su madre y sus tíos, Ercole Gonzaga y Ferrante I Gonzaga, quienes eran sus tutores.

El emperador Carlos V fue quien lo invistió tres años más tarde y en ese mismo momento se acordó el tratado matrimonial entre él y la sobrina del emperador, la pequeña Catalina de Habsburgo, hija de Fernando I de Habsburgo.

Después de un período durante el cual pareció recuperarse, Francisco sufrió una recaída (probablemente causada por la celebración de la recuperación) y falleció.

Catalina entonces regresó a Austria y la sucesión pasó a Guillermo, hermano menor de Francisco, quien aún estaba bajo la tutela de su madre y tíos.