El matrimonio con toda probabilidad fue favorecido por la madre, Bárbara de Brandeburgo, de esta forma mantuvo el marquesado en la órbita alemana.

Este empeño lo tuvo ocupado, tanto que pasó frecuentes períodos lejos de Mantua, periodos durante los cuales la administración del marquesado era confiada a Eusebio Malatesta, mientras la guía de las tropas gonzaguescas le correspondía al cuñado, Francisco Secco de Aragón, marido de su hermana Caterina.

Federico participó en diversas acciones militares en defensa del Ducado de Milán y más en general contra Venecia, cuya política en aquellos años era muy agresiva.

Durante una de estas operaciones militares el cuñado Francisco Secco ocupó Asola, que había tomado partido por Venecia, favorecido por el interdicto que el papa Sixto IV, aliado de la liga contra Venecia, había lanzado contra el país.

En seguida vino estipulada una tregua entre los contendientes, y Ludovico el Moro (duque regente de Milán) cedió la conquista de Asola y de otros territorios ocupados, causando mucha amargura a Federico.