Destinado desde su nacimiento a la carrera eclesiástica, a los diez años recibió la tonsura, y pocos años después los cargos de protonotario apostólico y primicerio de la colegiata de San Andrés, con el patrocinio de su tío el cardenal Francesco Gonzaga.

Entretanto, Sigismondo completaba su formación bajo la tutela de afamados humanistas, entre los que se encontraban Gianfrancesco Gennesi, Giovanni Mario Filelfo o Battista Spagnoli, y tras pasar por el Estudio de Pavía colaboraba en el gobierno del marquesado con su hermano Francesco, y en las ausencias de éste, con su esposa Isabel de Este.

Habiendo trasladado su residencia a Roma, en 1506 fue nombrado cardenal protector de la Orden de los carmelitas, y durante los dos años siguientes ofició como legado en Las Marcas hasta que la Guerra de la Liga de Cambrai alteró sus planes: su hermano Francesco había sido hecho prisionero por los venecianos, y Sigismondo regresó a Mantua en 1509 para ayudar a su cuñada Isabel a superar la inestable situación que atravesaba el marquesado.

En 1511 fue nombrado obispo de Mantua sucediendo al difunto Ludovico Gonzaga; mantendría la diócesis hasta renunciar en favor de su sobrino Ercole en 1521, aunque por sus frecuentes ausencias hubo de delegar su misión pastoral en los obispos sufragáneos: el franciscano Niccolò Grossetto y el agustino Ambrogio Flandino.

Tras la liberación del hermano volvió con el séquito papal, actuando durante un breve periodo como legado en Bolonia en sustitución del cardenal Giovanni de Médici, que había sido hecho preso en la batalla de Rávena.