El 10 de mayo de 1463 se casó en Mantua con el marqués Federico I Gonzaga (1441-1484) a quien ella, a pesar de su deformidad física (tenía joroba), amó y estimó, sabiendo asimismo elogiar sus cualidades morales.

Su matrimonio contribuyó además a intensificar las relaciones comerciales entre los dos Estados.

La corte de Mantua estaba dominada por la suegra de Margarita, Bárbara de Brandeburgo, pero Margarita demostró poseer suficiente tacto para evitar situaciones desagradables en su relación con ella.

Margarita murió antes que su suegra y su marido, y fue enterrada en la Basílica de San Andrés de Mantua.

De su matrimonio con Federico nacieron los siguientes hijos: