Después de la caída del Imperio romano, Mantua fue invadida por bizantinos, longobardos y francos.

En el siglo XII se desataron las luchas entre las facciones y la ciudad quedó dividida.

Luis Gonzaga, que había sido podestà de la ciudad en 1318, fue elegido capitán del pueblo.

En 1459 el Papa Pío II celebró una dieta en Mantua para proclamar una cruzada contra los turcos.

El primer Duque de Mantua fue Federico II Gonzaga, que adquirió el título a Carlos V en 1530.

En 1624, Francisco IV Gonzaga trasladó la residencia ducal a la Villa della Favorita (Porto Mantuano), diseñada por el arquitecto Nicolò Sebregondi.