A los veintiséis años fundó Charleville (Ciudad de Carlos) en Rethel y que se convertiría en la capital de su principado.

También sufrió la oposición del Imperio y de España que no veían con buenos ojos una presencia francesa a las puertas del ducado de Milán.

Carlos contaba con el apoyo del rey de Francia, Luis XIII, aunque no intervino militarmente en su ayuda cuando el emperador envió un ejército a asediar Mantua.

La corte de Mantua, así como todo el ducado, se encontraba totalmente devastada y arruinada, a tal punto que Carlos tuvo que recibir ayuda de otras cortes italianas para mantenerla con recursos de primera necesidad durante los primeros meses.

Carlos murió dejando el gobierno a su nieto en línea directa Carlos II, bajo la regencia de su madre María Gonzaga.