Tras la primera guerra del Montferrato en 1613, María fue enviada a vivir en el Monasterio de Santa Úrsula en Mantua.

Por el contrario contrajo alianzas con el Sacro Imperio y con España gracias a la ayuda de su tía, la emperatriz viuda Leonor Gonzaga.

Su acción de acercamiento con el Sacro Imperio se cerró por completo al establecer exitosas alianzas matrimoniales para sus hijos.

En primer lugar casando a su hijo, Carlos, con Isabel Clara de Habsburgo, sobrina del emperador Fernando II de Habsburgo, y en segundo lugar casando a su hija Leonor con el emperador Fernando III.

La única tarea en la que María falló fue en la educación de su hijo, quien resultó ser frívolo y despreocupado.