Sin embargo, pronto se dio cuenta de que tenía una posición bastante frágil debido a las reivindicaciones de Felipe II, quien consiguió el control del país, uniendo así a España y Portugal.

Manuel Filiberto pasó su gobierno recuperando lo que se había perdido en las costosas guerras con Francia.

Los franceses toman también Susa y Turín que es ocupado el 3 de abril.

[8]​ Mientras que Carlos III se refugia en Vercelli con su mujer y con Manuel Filiberto.

Durante la batalla Carlos V invitó a Manuel Filiberto a ponerse bajo cubierto pero este contestó: “Yo prefiero, sire, permanecer aquí con mi escuadrón y vivir y morir con vuestra majestad, que de ocurrirle algún percance no quisiera seguir yo vivo”.

En agosto de 1549, Carlos V ordenó a Manuel Filiberto acompañar a Felipe II en un viaje por Zelanda, Holanda y Frisia, viéndose elevado poco después al primer plano de la corte imperial por la amistad que surgió entre él y el príncipe español.

El estallido de la guerra en Piamonte interrumpió su estancia por España e hizo que regresara a Saboya no sin antes descubrir una estratagema francesa de una flota mandada por Piero Strozzi para atacar la ciudad.

A pesar del fracaso, el asedio de Metz, significó un importante aprendizaje para Manuel Filiberto ya que le permitió profundizar en el arte militar y las técnicas de asedio.

La elección de Manuel Filiberto como comandante del ejército imperial respondía a una calculada estrategia política.

Tras la rendición las tropas imperiales se entregaron al pillaje, lo que desagrado enormemente a Manuel Filiberto.

La llegada del otoño impidió la continuación de las operaciones y ambos ejércitos fueron licenciados.

Manuel Filiberto expulsó al ejército francés de suelo flamenco pero la campaña no contó con más beneficios.

Si desde el punto de vista militar la campaña no tuvo buenos resultados, Manuel Filiberto, encontró reforzada su autoridad y prestigio personal ya que había podido imponer una férrea disciplina y había podido expulsar a un ejército superior en número.

Divide sus fuerzas y hace esparcir la voz de que divide a su ejército, enviando la mitad al ejército de Felipe II, cuando en realidad lo que hace es esconder a estas tropas tras unas colinas.

En este momento, el duque vio a los franceses en movimiento y dubitativos, por lo que decidió atacarlos con todas sus fuerzas, sin esperar la llegada de Felipe II.

Más tarde, el mismo día fallecería Enrique II de Francia.

Otra de sus primeras acciones fue reorganizar el Senado piamontés al que le atribuyó las competencias de juzgar las apelaciones, causas particulares y privilegiadas y se le reconoció como la máxima autoridad judicial inapelable, solo recurrible ante la voluntad ducal.

Manuel Filiberto actuó de distinta forma con ambas instituciones para asentar su poder.

Sin embargo Manuel Filiberto, desde el principio se reunió con los Estados por separado y manteniendo relaciones directas con los sectores más poderosos de cada ciudad.

[25]​ Otras medidas tomadas por Manuel Filiberto fueron el traslado de la capital del ducado desde Chambéry a Turín y la sustitución del latín como lengua oficial de su administración por el italiano.

Una vez que Manuel Filiberto de Saboya recuperó sus dominios se convirtió en un firme defensor de la neutralidad, aunque siempre se inclinó hacía España, viéndose implicado en casi todas las crisis políticas europeas entre 1560 y 1580.

Hacía 1560 la situación política parecía favorable a la formación de un bloque católico que uniese a Francia, dominada por el partido católico, España y el Papa Pío IV.

[28]​ Este acuerdo se vio en la corte española como un acercamiento hacia Francia por lo que Felipe II se negó a devolver Asti y Santhia que solo serán devueltas doce años después en 1575.

En 1563 se iniciaron conversaciones con Berna para la devolución de varias plazas ocupadas por la ciudad suiza.

Sin embargo las negociaciones no llegaron a buen puerto y ambos contendientes se prepararon para el conflicto armado.

[29]​ Por su parte Manuel Filiberto se comprometía a mantener la tolerancia religiosa de estos territorios.

Incluso intentó organizar una liga católica para luchar contra los protestantes, con la ayuda del Papa, que tuvo escasos resultados.

[30]​ Manuel Filiberto respondió acercándose a Maximiliano II de Habsburgo y aunque sus reivindicaciones sobre Monferrato no fueron escuchadas ganó gran prestigio al realizar un envío de un pequeño cuerpo del ejército a Hungría para luchar contra los turcos en 1566.

Su última acción en política exterior fue asegurar la anexión del Ducado de Tende, consiguiendolo su hijo en 1581.

Sin embargo, tras el nacimiento de su único hijo, Carlos Manuel I de Saboya, las relaciones entre los cónyuges se fueron enfriando y Manuel Filiberto mantuvo relaciones con otras mujeres causando grandes celos en su esposa.