Debió lograr cierto éxito hasta tal punto que, hacia el año 303, cuando algunos supervivientes de la aniquilación de la Legión tebana llegaron a Milán, Fedele los hizo huir con él a Como.
Allí Alejandro fue arrestado, mientras que Carpóforo, Casio, Essanto, Severo, Segundo y Licinio fueron martirizados, seguidos de cerca por el propio Fedele.
Implícitamente, con este movimiento, el emperador Justiniano I quería congraciarse con los monofisitas, ya condenados en Calcedonia.
En este punto tomó forma el llamado cisma tricapitolino: como los obispos occidentales no querían negar Calcedonia, rechazaron la condena de los Tres Capítulos.
Ante el avance lombardo, en 569 el obispo de Milán Honorato se refugió en Génova, ciudad que permaneció bizantina, colocándose bajo la protección del exarca.
Fue entonces el obispo ambrosiano Lorenzo II quien firmó una profesión formal de fe que devolvió a la Iglesia oficial milanesa a la obediencia romana hacia el año 570.
El cisma de Como fue reconciliado en 698, gracias a la intervención del rey lombardo Cuniberto.
Sin embargo, también allí algunos distritos, por ejemplo los tres valles superiores de Blenio, Riviera y Leventina, pertenecían a la arquidiócesis de Milán y todavía siguen el rito ambrosiano.
Durante la Unificación italiana, el gobierno italiano impidió al obispo Luigi Nicora tomar posesión de la diócesis, al no concederle el exequatur.
Por este acuerdo se produjeron las siguientes transferencias de parroquias: La Catedral de Santa Maria Asunta fue empezada en 1396, y se completó en 1595; más tarde la cúpula y algunas pequeñas capillas fueron añadidas (1730-1744).
Desde la elección del obispo Raimundo en 1061, las elecciones episcopales fueron llevadas a cabo por los canónigos del capítulo de catedral y los abades de S. Carpoforo, S. Abondio, y S.
El obispo Oscar Cantoni celebró Undécimo Sínodo Diocesano en 2020.