[1]​ Perteneciente a una noble familia romana, es nombrado diácono en el 531 y acompañó al papa Agapito I a Constantinopla en el año 536, lo que le permitió entablar amistad con Teodora, la esposa del emperador bizantino Justiniano I y una seguidora de la doctrina monofisita.

Tras la muerte de Agapito I el 22 de abril de 536, Teodora intentó que el sucesor de este fuera su protegido Vigilio, al que envió a Roma para que, con el apoyo del general Belisario, quien tomó la ciudad, fuese elegido papa.

Pero en Roma, el rey ostrogodo Teodato se adelantó a los planes bizantinos haciendo elegir papa, el 20 de junio de 536, a Silverio, hijo del papa Hormisdas, por lo que Belisario depuso al pontífice y tras desterrarlo le hizo abdicar el 11 de noviembre de 537 (después falleció el 2 de diciembre de 537).

El emperador ordenó el destierro del papa si este no aceptaba íntegramente las decisiones conciliares por lo que, para poder regresar a Roma, tuvo que emitir, el 23 de febrero de 554, un segundo documento conocido como "Segundo Constitutum" en el que se plegaba totalmente a los deseos de Justiniano y del concilio.

Los continuos cambios de postura de Vigilio respecto al monofisismo supusieron la total pérdida de credibilidad del pontífice por lo que a su muerte no fue enterrado en San Pedro.