En 536 acompañó al papa Agapito I a Constantinopla donde permanecería en calidad de nuncio papal.

[1]​ Tras su regreso a Roma, y ya durante el pontificado del papa Vigilio, quedó como representante papal en la ciudad cuando el emperador bizantino Justiniano I reclamó, en 545, la presencia papal en Constantinopla para obligarlo a aceptar la condena al nestorianismo que se hacía en el edicto conocido como "Los Tres Capítulos" en contra de lo que había decretado el Concilio de Calcedonia celebrado en 451.

En esta etapa como legado papal en Roma, tuvo que hacer frente al asedio del caudillo y rey godo Totila, viéndose obligado a entregar la ciudad en diciembre de 546.

Pelagio llegó a una reconciliación con Justiniano quien lo designó como sucesor de Vigilio cuando este falleciera.

[2]​ Aunque Pelagio no ratificó la condena de "Los Tres Capítulos" como su antecesor, mantendrían el cisma iniciado en 553 hasta el año 610.