La warfarina , que se vende bajo la marca Coumadin , entre otras, es un medicamento anticoagulante . [12] Aunque el fármaco se describe como un "diluyente de la sangre", no reduce la viscosidad, sino que evita que se formen coágulos de sangre ( trombos ) ( coagulación ). En consecuencia, se utiliza habitualmente para prevenir la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar , y para proteger contra el accidente cerebrovascular en personas que tienen fibrilación auricular , enfermedad cardíaca valvular o válvulas cardíacas artificiales . [12] A veces, la warfarina se puede recetar después de un infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) y una cirugía ortopédica . [12] Por lo general, se toma por vía oral, pero también se puede administrar por vía intravenosa . [12] Es un antagonista de la vitamina K. [9]
El efecto secundario común , una consecuencia natural de la coagulación reducida, es el sangrado . [12] Los efectos secundarios menos comunes pueden incluir áreas de daño tisular y síndrome de los dedos morados . [12] No se recomienda su uso durante el embarazo . [12] Los efectos de la warfarina generalmente se controlan controlando el tiempo de protrombina (INR) cada una a cuatro semanas. [12] Muchos otros medicamentos y factores dietéticos pueden interactuar con la warfarina, ya sea aumentando o disminuyendo su efectividad. [12] [13] Los efectos de la warfarina se pueden revertir con fitomenadiona (vitamina K 1 ), plasma fresco congelado o concentrado de complejo de protrombina . [13]
La warfarina disminuye la coagulación sanguínea al bloquear la vitamina K epóxido reductasa , una enzima que reactiva la vitamina K 1 . [13] Sin suficiente vitamina K 1 activa , las concentraciones plasmáticas de los factores de coagulación II, VII, IX y X se reducen y, por lo tanto, tienen una capacidad de coagulación disminuida. [13] La proteína anticoagulante C y la proteína S también se inhiben, pero en menor grado. [13] A pesar de estar etiquetada como un antagonista de la vitamina K, la warfarina no antagoniza la acción de la vitamina K1, sino que antagoniza el reciclaje de la vitamina K1, agotando la vitamina K1 activa. Se requieren unos pocos días para que se produzca el efecto completo, y estos efectos pueden durar hasta cinco días. [12] [14] Debido a que el mecanismo involucra enzimas como VKORC1 , los pacientes que toman warfarina con polimorfismos de las enzimas pueden requerir ajustes en la terapia si la variante genética que tienen es inhibida más fácilmente por la warfarina, requiriendo así dosis más bajas. [15]
La warfarina se empezó a utilizar comercialmente a gran escala en 1948 como veneno para ratas . [16] [17] La Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos la aprobó formalmente como medicamento para tratar los coágulos sanguíneos en humanos en 1954. [12] En 1955, la reputación de la warfarina como tratamiento seguro y aceptable para la enfermedad de las arterias coronarias , las placas arteriales y los accidentes cerebrovasculares isquémicos se vio reforzada cuando el presidente Dwight D. Eisenhower fue tratado con warfarina tras un ataque cardíaco muy publicitado. [18] Está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud . [19] La warfarina está disponible como medicamento genérico [20] y se vende bajo muchas marcas comerciales. [1] En 2022, fue el 85.º medicamento más recetado en los Estados Unidos, con más de 8 millones de recetas. [21] [22]
La warfarina está indicada para la profilaxis y el tratamiento de la trombosis venosa y su extensión, embolia pulmonar; [9] profilaxis y tratamiento de complicaciones tromboembólicas asociadas con fibrilación auricular y/o reemplazo valvular cardíaco; [9] y reducción del riesgo de muerte, infarto de miocardio recurrente y eventos tromboembólicos como accidente cerebrovascular o embolización sistémica después de un infarto de miocardio. [9]
La warfarina se utiliza para disminuir la tendencia a la trombosis o como profilaxis secundaria (prevención de episodios posteriores) en aquellas personas que ya han formado un coágulo sanguíneo ( trombo ). El tratamiento con warfarina puede ayudar a prevenir la formación de futuros coágulos sanguíneos y ayudar a reducir el riesgo de embolia (migración de un trombo a un lugar donde bloquea el suministro de sangre a un órgano vital ). [23] [24]
La warfarina es más adecuada para la anticoagulación (inhibición de la formación de coágulos) en áreas de sangre que fluye lentamente (como en venas y la sangre acumulada detrás de válvulas artificiales y naturales), y en sangre acumulada en aurículas cardíacas disfuncionales . Por lo tanto, las indicaciones clínicas comunes para el uso de warfarina son la fibrilación auricular , la presencia de válvulas cardíacas artificiales , la trombosis venosa profunda y la embolia pulmonar (donde los coágulos embolizados se forman primero en las venas). La warfarina también se utiliza en el síndrome antifosfolípido . Se ha utilizado ocasionalmente después de ataques cardíacos ( infartos de miocardio ), pero es mucho menos eficaz para prevenir nuevas trombosis en las arterias coronarias . La prevención de la coagulación en las arterias generalmente se realiza con medicamentos antiplaquetarios , que actúan por un mecanismo diferente de la warfarina (que normalmente no tiene efecto sobre la función plaquetaria). [25] Se puede utilizar para tratar a personas después de accidentes cerebrovasculares isquémicos debido a fibrilación auricular , aunque los anticoagulantes orales directos (DOAC) pueden ofrecer mayores beneficios. [26]
La dosificación de warfarina es complicada porque se sabe que interactúa con muchos medicamentos de uso común y ciertos alimentos . [27] Estas interacciones pueden aumentar o reducir el efecto anticoagulante de la warfarina. Para optimizar el efecto terapéutico sin correr el riesgo de efectos secundarios peligrosos como el sangrado, se requiere un control estricto del grado de anticoagulación mediante un análisis de sangre que mida el tiempo de protrombina (INR). Durante la etapa inicial del tratamiento, el INR se controla diariamente; los intervalos entre las pruebas se pueden alargar si el paciente logra niveles terapéuticos estables de INR con una dosis de warfarina sin cambios. [25] Hay disponibles pruebas más nuevas en el punto de atención que han aumentado la facilidad de las pruebas de INR en el ámbito ambulatorio. En lugar de una extracción de sangre , la prueba en el punto de atención implica un simple pinchazo en el dedo. [28]
Las recomendaciones de muchos organismos nacionales, incluido el Colegio Americano de Médicos de Tórax , [30] se han elaborado para ayudar a gestionar los ajustes de dosis. [31]
La dosis de mantenimiento de warfarina puede fluctuar significativamente dependiendo de la cantidad de vitamina K 1 en la dieta. Mantener la ingesta de vitamina K 1 a un nivel estable puede prevenir estas fluctuaciones. Las verduras de hoja verde tienden a contener mayores cantidades de vitamina K 1 . Las partes verdes de los miembros de la familia Apiaceae , como el perejil , el cilantro y el eneldo son fuentes extremadamente ricas de vitamina K; las verduras crucíferas como el repollo y el brócoli , así como las variedades más oscuras de lechugas y otras verduras de hoja verde , también son relativamente altas en vitamina K 1 . Las verduras verdes como los guisantes y las judías verdes no tienen cantidades tan altas de vitamina K 1 como las verduras de hoja verde. Ciertos aceites vegetales tienen altas cantidades de vitamina K 1 . Los alimentos bajos en vitamina K 1 incluyen raíces, bulbos, tubérculos y la mayoría de las frutas y jugos de frutas. Los cereales, granos y otros productos molidos también son bajos en vitamina K 1 . [32]
Varios estudios informaron que la dosis de mantenimiento se puede predecir basándose en diversos datos clínicos. [33] [34]
La anticoagulación con warfarina también puede ser controlada por los pacientes en sus casas. En 2005 se publicaron directrices internacionales sobre las pruebas en el hogar. [35] Las directrices establecían lo siguiente: [35]
El consenso es que el autocontrol y la autoevaluación por parte del paciente son métodos eficaces para supervisar el tratamiento anticoagulante oral, y que ofrecen resultados al menos tan buenos como los que se obtienen en una clínica de anticoagulación, o posiblemente mejores. Todos los pacientes deben ser seleccionados y capacitados adecuadamente. Los dispositivos de autocontrol y autoevaluación disponibles actualmente ofrecen resultados de INR comparables con los obtenidos en pruebas de laboratorio.
Una revisión sistemática y un metanálisis de 14 ensayos aleatorios de 2006 mostraron que las pruebas en el hogar llevaron a una menor incidencia de complicaciones ( trombosis y sangrado mayor ) y mejoraron el tiempo en el rango terapéutico . [36]
En algunos países, se utilizan otras cumarinas en lugar de warfarina, como acenocumarol y fenprocumón . Estas tienen una vida media más corta (acenocumarol) o más larga (fenprocumón) , y no son completamente intercambiables con la warfarina. Varios tipos de fármacos anticoagulantes que ofrecen la eficacia de la warfarina sin necesidad de monitorización, como dabigatrán , apixabán , edoxabán y rivaroxabán , han sido aprobados en varios países para usos clásicos de warfarina. Como complemento de estos fármacos, existen agentes de reversión disponibles para dabigatrán ( idarucizumab ), y para apixabán y rivaroxabán ( andexanet alfa ). [37] Se sugiere andexanet alfa para edoxabán, pero su uso se considera fuera de etiqueta debido a la evidencia limitada. Se está desarrollando un agente de reversión para dabigatrán, apixabán, edoxabán y rivaroxabán ( ciraparantag ). [38]
Todos los anticoagulantes están generalmente contraindicados en situaciones en las que la reducción de la coagulación que provocan puede dar lugar a hemorragias graves y potencialmente mortales. Esto incluye a personas con afecciones hemorrágicas activas (como úlceras gastrointestinales ) o enfermedades con mayor riesgo de hemorragia (p. ej., plaquetas bajas, enfermedad hepática grave, hipertensión no controlada). En el caso de los pacientes sometidos a cirugía, el tratamiento con anticoagulantes generalmente se suspende. De manera similar, la punción espinal y lumbar (p. ej., inyecciones espinales, epidurales , etc.) conllevan un mayor riesgo, por lo que el tratamiento se suspende antes de estos procedimientos. [39] [40]
No se debe administrar warfarina a personas con trombocitopenia inducida por heparina hasta que el recuento de plaquetas haya mejorado o se haya normalizado. [39] Por lo general, es mejor evitar la warfarina en personas con deficiencia de proteína C o proteína S, ya que estas afecciones trombofílicas aumentan el riesgo de necrosis cutánea , que es un efecto secundario raro pero grave asociado con la warfarina. [41]
La warfarina está contraindicada durante el embarazo, ya que atraviesa la barrera placentaria y puede causar sangrado en el feto; el uso de warfarina durante el embarazo se asocia comúnmente con aborto espontáneo , muerte fetal , muerte neonatal y parto prematuro . [42] Las cumarinas (como la warfarina) también son teratógenos , es decir, causan defectos de nacimiento ; la incidencia de defectos de nacimiento en bebés expuestos a la warfarina en el útero parece ser de alrededor del 5%, aunque se han informado cifras más altas (hasta el 30%) en algunos estudios. [43] Dependiendo de cuándo ocurre la exposición durante el embarazo, pueden surgir dos combinaciones distintas de anomalías congénitas . [42]
Por lo general, se evita la warfarina en el primer trimestre y se sustituye por una heparina de bajo peso molecular como la enoxaparina . Con la heparina, los riesgos de hemorragia materna y otras complicaciones son aún mayores, pero las heparinas no atraviesan la barrera placentaria, por lo que no causan defectos congénitos. [43] Existen varias soluciones para el momento cercano al parto.
Cuando se administra warfarina (u otro derivado de la 4-hidroxicumarina) durante el primer trimestre, en particular entre la sexta y la novena semana de embarazo, puede producirse una constelación de defectos congénitos conocidos como síndrome de warfarina fetal (FWS), embriopatía por warfarina o embriopatía cumarínica. El FWS se caracteriza principalmente por anomalías esqueléticas , que incluyen hipoplasia nasal, un puente nasal deprimido o estrecho , escoliosis y calcificaciones en la columna vertebral , el fémur y el hueso del talón , que muestran una apariencia punteada peculiar en las radiografías . También pueden producirse anomalías en las extremidades , como braquidactilia (dedos de manos y pies inusualmente cortos) o extremidades subdesarrolladas. [42] [43] Las características no esqueléticas comunes del FWS incluyen bajo peso al nacer y discapacidades del desarrollo . [42] [43]
La administración de warfarina en el segundo y tercer trimestre se asocia mucho menos comúnmente con defectos congénitos y, cuando ocurren, son considerablemente diferentes del FWS. Las anomalías congénitas más comunes asociadas con el uso de warfarina en la última etapa del embarazo son los trastornos del sistema nervioso central , que incluyen espasticidad y convulsiones , y los defectos oculares. [42] [43] Debido a estos defectos congénitos en etapas posteriores del embarazo, la anticoagulación con warfarina plantea un problema en las mujeres embarazadas que requieren warfarina para indicaciones vitales, como la prevención de accidentes cerebrovasculares en aquellas con válvulas cardíacas artificiales.
La warfarina puede utilizarse en mujeres lactantes que deseen amamantar a sus bebés. [44] Los datos disponibles no sugieren que la warfarina pase a la leche materna. De manera similar, se deben controlar los niveles de INR para evitar efectos adversos. [44]
El único efecto secundario común de la warfarina es la hemorragia. El riesgo de sangrado grave es pequeño pero definido (se ha informado una tasa anual típica de 1-3 %), [30] y cualquier beneficio debe superar este riesgo cuando se considera la warfarina. Todos los tipos de sangrado ocurren con mayor frecuencia, pero los más graves son los que afectan el cerebro ( hemorragia intracerebral / accidente cerebrovascular hemorrágico ) y la médula espinal . [30] El riesgo de sangrado aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [45] Este riesgo aumenta considerablemente una vez que el INR supera los 4,5. [46]
Existen varias puntuaciones de riesgo para predecir el sangrado en personas que usan warfarina y anticoagulantes similares. Una puntuación comúnmente utilizada ( HAS-BLED ) incluye predictores conocidos de sangrado relacionado con warfarina: presión arterial alta no controlada (H), función renal anormal (A), accidente cerebrovascular previo (S), condición de sangrado previa conocida (B), INR lábil previo cuando se toma anticoagulación (L), edad avanzada definida por edad mayor de 65 años (E) y medicamentos asociados con sangrado (p. ej., aspirina) o abuso de alcohol (D). Si bien su uso se recomienda en las pautas de práctica clínica, [47] solo son moderadamente eficaces para predecir el riesgo de sangrado y no funcionan bien para predecir el accidente cerebrovascular hemorrágico. [48] El riesgo de sangrado puede aumentar en personas en hemodiálisis . [49] Otra puntuación utilizada para evaluar el riesgo de sangrado con anticoagulación, específicamente warfarina o Coumadin, es la puntuación ATRIA, que utiliza una escala aditiva ponderada de hallazgos clínicos para determinar la estratificación del riesgo de sangrado. [50] Los riesgos de sangrado aumentan aún más cuando la warfarina se combina con fármacos antiplaquetarios como clopidogrel , aspirina o fármacos antiinflamatorios no esteroides . [51]
Una complicación rara pero grave resultante del tratamiento con warfarina es la necrosis por warfarina , que ocurre con mayor frecuencia poco después de comenzar el tratamiento en pacientes con deficiencia de proteína C , un anticoagulante innato que, al igual que los factores procoagulantes cuya síntesis inhibe la warfarina, requiere carboxilación dependiente de la vitamina K para su actividad. Dado que la warfarina inicialmente disminuye los niveles de proteína C más rápido que los factores de coagulación, paradójicamente puede aumentar la tendencia de la sangre a coagularse cuando se inicia el tratamiento (muchos pacientes cuando comienzan con warfarina reciben heparina en paralelo para combatir esto), lo que lleva a una trombosis masiva con necrosis de la piel y gangrena de las extremidades. Su contraparte natural, la púrpura fulminante , ocurre en niños que son homocigotos para ciertas mutaciones de la proteína C. [52]
Después de los informes iniciales de que la warfarina podría reducir la densidad mineral ósea , varios estudios demostraron un vínculo entre el uso de warfarina y las fracturas relacionadas con la osteoporosis . En un estudio de 1999 en 572 mujeres que tomaban warfarina para la trombosis venosa profunda , el riesgo de fractura vertebral y fractura de costilla aumentó; otros tipos de fracturas no ocurrieron con mayor frecuencia. [53] Un estudio de 2002 que examinó una selección aleatoria de 1.523 pacientes con fractura osteoporótica no encontró una mayor exposición a anticoagulantes en comparación con los controles, y tampoco la estratificación de la duración de la anticoagulación reveló una tendencia hacia la fractura. [54]
Un estudio retrospectivo de 2006 sobre 14.564 beneficiarios de Medicare mostró que el uso de warfarina durante más de un año estaba vinculado con un aumento del 60% del riesgo de fractura relacionada con la osteoporosis en los hombres, pero no se observó ninguna asociación en las mujeres. Se pensaba que el mecanismo era una combinación de una ingesta reducida de vitamina K (una vitamina necesaria para la salud ósea) y la inhibición por parte de la warfarina de la carboxilación mediada por la vitamina K de ciertas proteínas óseas, volviéndolas no funcionales. [55]
Otra complicación poco frecuente que puede ocurrir al comienzo del tratamiento con warfarina (generalmente entre 3 y 8 semanas después de comenzar) es el síndrome del dedo morado . Se cree que esta afección es consecuencia de pequeños depósitos de colesterol que se desprenden y causan embolias en los vasos sanguíneos de la piel de los pies, lo que provoca un color púrpura azulado y puede ser doloroso. [56]
Generalmente se cree que afecta el dedo gordo del pie , pero también afecta otras partes del pie, incluida la planta del pie ( superficie plantar ). La aparición del síndrome del dedo morado puede requerir la interrupción del tratamiento con warfarina. [57]
Varios estudios también han implicado el uso de warfarina en la calcificación valvular y vascular . No existe un tratamiento específico disponible, pero se están investigando algunas modalidades. [58]
El principal efecto secundario del uso de warfarina es el sangrado. El riesgo de sangrado aumenta si el INR está fuera de rango (debido a una sobredosis accidental o deliberada o debido a interacciones). [45] Muchas interacciones farmacológicas pueden aumentar el efecto de la warfarina, lo que también puede provocar una sobredosis. [27]
En pacientes con INR supraterapéutico pero INR menor de 10 y sin sangrado, es suficiente reducir la dosis u omitir una dosis, monitorear el INR y reanudar la warfarina a una dosis más baja ajustada cuando se alcanza el INR objetivo. [59] Para las personas que necesitan una reversión rápida de la warfarina, como debido a un sangrado grave, o que necesitan una cirugía de emergencia, los efectos de la warfarina se pueden revertir con vitamina K, concentrado de complejo de protrombina (PCC) o plasma fresco congelado (FFP) [13] Generalmente, el PCC de cuatro factores se puede administrar más rápidamente que el FFP, la cantidad necesaria es un volumen de líquido menor que el FFP y no requiere tipificación sanguínea ABO . La administración de PCC da como resultado una hemostasia rápida, similar a la del FFP, es decir, con tasas comparables de eventos tromboembólicos, pero con tasas reducidas de sobrecarga de volumen. Los productos sanguíneos no deben usarse rutinariamente para revertir la sobredosis de warfarina, cuando la vitamina K podría funcionar sola. [13] Si bien se ha demostrado en pruebas de laboratorio que el PCC es mejor que el FFP cuando se necesita una reversión rápida, [60] a partir de 2018, no está claro si existe una diferencia en resultados como la muerte o la discapacidad. [61]
Cuando se administra warfarina y el INR está en el rango terapéutico, la simple interrupción del medicamento durante cinco días suele ser suficiente para revertir el efecto y hacer que el INR caiga por debajo de 1,5. [62]
La warfarina interactúa con muchos fármacos de uso común y su metabolismo varía mucho entre pacientes. [27] También se ha informado que algunos alimentos interactúan con la warfarina. [27] Además de las interacciones metabólicas, los fármacos altamente unidos a las proteínas pueden desplazar la warfarina de la albúmina sérica y causar un aumento del INR. [63] Esto dificulta encontrar la dosis correcta y acentúa la necesidad de seguimiento; cuando se inicia un medicamento que se sabe que interactúa con la warfarina (p. ej., simvastatina ), se aumentan los controles del INR o se ajustan las dosis hasta encontrar una nueva dosis ideal.
Cuando se toma junto con antiinflamatorios no esteroides (AINE), la warfarina aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal . Este aumento del riesgo se debe al efecto antiplaquetario de los AINE y al posible daño a la mucosa gastrointestinal . [64] [65]
Muchos antibióticos de uso común , como el metronidazol o los macrólidos , aumentan en gran medida el efecto de la warfarina al reducir el metabolismo de la warfarina en el cuerpo. Otros antibióticos de amplio espectro pueden reducir la cantidad de la flora bacteriana normal en el intestino , que produce cantidades significativas de vitamina K 1 , potenciando así el efecto de la warfarina. [66] Además, los alimentos que contienen grandes cantidades de vitamina K 1 reducirán el efecto de la warfarina. [27] [30] La actividad tiroidea también parece influir en los requisitos de dosificación de warfarina; [67] el hipotiroidismo (disminución de la función tiroidea) hace que las personas respondan menos al tratamiento con warfarina, [68] mientras que el hipertiroidismo (tiroides hiperactiva) aumenta el efecto anticoagulante. [69] Se han propuesto varios mecanismos para este efecto, incluidos los cambios en la tasa de descomposición de los factores de coagulación y los cambios en el metabolismo de la warfarina. [67] [70]
También se sabe que el consumo excesivo de alcohol afecta el metabolismo de la warfarina y puede elevar el INR, aumentando así el riesgo de hemorragia. [71] El prospecto de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) sobre la warfarina indica que se debe evitar el consumo de alcohol. [11] La Clínica Cleveland sugiere que cuando se toma warfarina no se debe beber más de "una cerveza, 6 onzas de vino o un trago de alcohol por día". [72]
La warfarina también interactúa con muchas hierbas y especias, [73] algunas utilizadas en alimentos (como el jengibre y el ajo ) y otras utilizadas puramente con fines medicinales (como el ginseng y el Ginkgo biloba ). Todas pueden aumentar el sangrado y los hematomas en personas que toman warfarina; se han reportado efectos similares con el aceite de borraja ( flor de borraja ). [74] La hierba de San Juan , a veces recomendada para ayudar con la depresión leve a moderada, reduce la efectividad de una dosis dada de warfarina; induce las enzimas que descomponen la warfarina en el cuerpo, causando un efecto anticoagulante reducido. [75]
Entre 2003 y 2004, el Comité de Seguridad de Medicamentos del Reino Unido recibió varios informes de aumento del INR y del riesgo de hemorragia en personas que tomaban warfarina y jugo de arándano . [76] [77] [78] Aún faltan datos que establezcan una relación causal, y una revisión de 2006 no encontró casos de esta interacción notificados a la USFDA; [78] sin embargo, varios autores han recomendado que tanto los médicos como los pacientes sean conscientes de su posibilidad. [79] El mecanismo detrás de la interacción aún no está claro. [78]
Los estudios cristalográficos de rayos X de la warfarina muestran que existe en forma tautomérica , como el hemicetal cíclico , que se forma a partir de la 4-hidroxicumarina y la cetona en el sustituyente de la posición 3. [80] Sin embargo, la existencia de muchos anticoagulantes de 4-hidroxicumarina (por ejemplo, fenprocumón ) que no poseen un grupo cetona en el sustituyente 3 para formar dicha estructura, sugiere que el hemicetal debe tautomerizarse a la forma 4-hidroxi para que la warfarina sea activa. [81]
La warfarina contiene un estereocentro y consta de dos enantiómeros . Se trata de un racemato , es decir, una mezcla 1:1 de la forma ( R ) y ( S ): [82]
La warfarina consiste en una mezcla racémica de dos enantiómeros activos ( formas R y S ), cada uno de los cuales se elimina por vías diferentes. La S-warfarina es dos a cinco veces más potente que el isómero R en la producción de una respuesta anticoagulante. [25] Ambos enantiómeros de la warfarina sufren un metabolismo mediado por CYP por muchos CYP diferentes para formar metabolitos de warfarina 3',4',6,7,8 y 10-hidroxi, siendo los principales la 7-OH warfarina formada a partir de S-warfarina por CYP2C9 y la 10-OH warfarina a partir de R-warfarina por CYP3A4. [83]
La warfarina actúa más lentamente que el anticoagulante común heparina , aunque tiene varias ventajas. La heparina debe administrarse mediante inyección, mientras que la warfarina está disponible por vía oral. La warfarina tiene una vida media larga y solo necesita administrarse una vez al día. La heparina también puede causar un trastorno protrombótico, trombocitopenia inducida por heparina (una disminución de los niveles de plaquetas mediada por anticuerpos ), que aumenta el riesgo de trombosis. La warfarina tarda varios días en alcanzar el efecto terapéutico, ya que los factores de coagulación circulantes no se ven afectados por el fármaco (la trombina tiene una vida media de días). La vida media larga de la warfarina significa que sigue siendo eficaz durante varios días después de suspender su administración. Además, si se administra inicialmente sin una cobertura anticoagulante adicional, puede aumentar el riesgo de trombosis (ver a continuación).
La warfarina es uno de varios medicamentos a los que a menudo se hace referencia como "diluyente de la sangre", lo cual no es técnicamente correcto, ya que estos medicamentos reducen la coagulación de la sangre, aumentando el tiempo de coagulación , sin afectar la viscosidad ("espesor") como tal de la sangre. [84]
La warfarina inhibe la síntesis dependiente de la vitamina K de las formas biológicamente activas de los factores de coagulación II , VII , IX y X , así como los factores reguladores proteína C, proteína S y proteína Z. [ 85] [86] Otras proteínas no involucradas en la coagulación sanguínea, como la osteocalcina o la proteína Gla de la matriz , también pueden verse afectadas. Los precursores de estos factores requieren la carboxilación gamma de sus residuos de ácido glutámico para permitir que los factores de coagulación se unan a las superficies de los fosfolípidos dentro de los vasos sanguíneos, en el endotelio vascular . La enzima que lleva a cabo la carboxilación del ácido glutámico es la gamma-glutamil carboxilasa . La reacción de carboxilación procede solo si la enzima carboxilasa es capaz de convertir una forma reducida de vitamina K (hidroquinona de vitamina K) en epóxido de vitamina K al mismo tiempo. El epóxido de vitamina K es, a su vez, reciclado de nuevo a vitamina K y hidroquinona de vitamina K por otra enzima, la epóxido de vitamina K reductasa ( VKOR ). La warfarina inhibe VKOR [87] (específicamente la subunidad VKORC1 [88] [89] ), disminuyendo así la vitamina K disponible y la hidroquinona de vitamina K en los tejidos, lo que disminuye la actividad de carboxilación de la glutamil carboxilasa. Cuando esto ocurre, los factores de coagulación ya no están carboxilados en ciertos residuos de ácido glutámico y son incapaces de unirse a la superficie endotelial de los vasos sanguíneos, y por lo tanto son biológicamente inactivos. A medida que las reservas corporales de factores activos previamente producidos se degradan (a lo largo de varios días) y son reemplazados por factores inactivos, el efecto anticoagulante se hace evidente. Los factores de coagulación se producen, pero tienen una funcionalidad reducida debido a la subcarboxilación; se los conoce colectivamente como PIVKA (proteínas inducidas [por] ausencia de vitamina K), y los factores de coagulación individuales como número PIVKA (p. ej., PIVKA-II ).
Cuando se inicia el tratamiento con warfarina, puede promover temporalmente la formación de coágulos, porque el nivel de proteínas C y S también depende de la actividad de la vitamina K. La warfarina causa una disminución de los niveles de proteína C en las primeras 36 horas. Además, los niveles reducidos de proteína S conducen a una reducción de la actividad de la proteína C (de la que es el cofactor), por lo que reduce la degradación del factor Va y el factor VIIIa. Aunque las dosis de carga de warfarina superiores a 5 mg también producen una disminución precipitada del factor VII, lo que resulta en una prolongación inicial del INR, el efecto antitrombótico completo no se produce hasta que se produce una reducción significativa del factor II días después. El sistema de hemostasia se inclina temporalmente hacia la formación de trombos, lo que conduce a un estado protrombótico. Por lo tanto, cuando se carga warfarina rápidamente a más de 5 mg por día, es beneficioso administrar heparina junto con un anticoagulante que actúa sobre la antitrombina y ayuda a reducir el riesgo de trombosis, junto con una terapia con warfarina durante cuatro a cinco días, para obtener el beneficio de la anticoagulación de la heparina hasta que se haya logrado el efecto completo de la warfarina. [90] [91]
La actividad de la warfarina está determinada en parte por factores genéticos. Los polimorfismos en dos genes ( VKORC1 y CYP2C9 ) desempeñan un papel especialmente importante en la respuesta a la warfarina.
Los polimorfismos de VKORC1 explican el 30% de la variación de dosis entre pacientes: [92] mutaciones particulareshacen que VKORC1 sea menos susceptible a la supresión por warfarina. [89] Hay dos haplotipos principales que explican el 25% de la variación: el grupo de haplotipos de dosis baja (A) y un grupo de haplotipos de dosis alta (B). [93] Los polimorfismos de VKORC1 explican por qué los afroamericanos son en promedio relativamente resistentes a la warfarina (mayor proporción de haplotipos del grupo B ), mientras que los asiático-americanos son generalmente más sensibles (mayor proporción de haplotipos del grupo A). [93] Los polimorfismos del grupo A de VKORC1 conducen a un logro más rápido de un INR terapéutico, pero también a un tiempo más corto para alcanzar un INR superior a 4, que se asocia con sangrado. [94]
Los polimorfismos del CYP2C9 explican el 10% de la variación de dosis entre pacientes, [92] principalmente entre pacientes caucásicos , ya que estas variantes son raras en las poblaciones afroamericanas y la mayoría de las asiáticas. [95] Estos polimorfismos del CYP2C9 no influyen en el tiempo hasta alcanzar un INR efectivo a diferencia de VKORC1 , pero sí acortan el tiempo hasta alcanzar un INR >4. [94]
A pesar de la promesa de las pruebas farmacogenómicas en la dosificación de warfarina, su uso en la práctica clínica es controvertido. En agosto de 2009, los Centros de Servicios de Medicare y Medicaid concluyeron que "la evidencia disponible no demuestra que las pruebas farmacogenómicas de los alelos CYP2C9 o VKORC1 para predecir la respuesta a la warfarina mejoren los resultados de salud en los beneficiarios de Medicare ". [96] Un metaanálisis de 2014 mostró que el uso de la dosificación basada en el genotipo no confería beneficios en términos de tiempo dentro del rango terapéutico, anticoagulación excesiva (según se define por un INR mayor de 4) o una reducción de los eventos hemorrágicos o tromboembólicos importantes. [97]
A principios de la década de 1920, se produjo un brote de una enfermedad del ganado que no se había reconocido previamente en el norte de Estados Unidos y Canadá. El ganado sufría hemorragias después de procedimientos menores y, en algunas ocasiones, de forma espontánea. [98] Por ejemplo, 21 de 22 vacas murieron después de descornarlas y 12 de 25 toros murieron después de la castración . Todos estos animales habían muerto desangrados. [99]
En 1921, Frank Schofield , un patólogo veterinario canadiense , determinó que el ganado estaba ingiriendo ensilaje mohoso hecho de meliloto , y que esto estaba funcionando como un potente anticoagulante. [98] Solo el heno en mal estado hecho de meliloto (cultivado en los estados del norte de los EE. UU. y en Canadá desde principios del siglo) produjo la enfermedad. [100] Schofield separó los tallos de trébol buenos y los tallos de trébol dañados de la misma siega de heno, y alimentó cada uno a un conejo diferente. El conejo que había ingerido los tallos buenos permaneció bien, pero el conejo que había ingerido los tallos dañados murió de una enfermedad hemorrágica. Un experimento duplicado con una muestra diferente de heno de trébol produjo el mismo resultado. [99] En 1929, el veterinario de Dakota del Norte Lee M. Roderick demostró que la condición se debía a una falta de protrombina funcional. [101]
La identidad de la sustancia anticoagulante presente en el meliloto en mal estado siguió siendo un misterio hasta 1940. En 1933, Karl Paul Link y su laboratorio de químicos que trabajaban en la Universidad de Wisconsin se propusieron aislar y caracterizar el agente hemorrágico del heno en mal estado. [98] Se necesitaron cinco años antes de que el estudiante de Link, Harold A. Campbell, recuperara 6 mg de anticoagulante cristalino. A continuación, el estudiante de Link, Mark A. Stahmann, se hizo cargo del proyecto e inició una extracción a gran escala, aislando 1,8 g de anticoagulante recristalizado en unos 4 meses. Este fue material suficiente para que Stahmann y Charles F. Huebner comprobaran sus resultados con los de Campbell y caracterizaran minuciosamente el compuesto. A través de experimentos de degradación, establecieron que el anticoagulante era 3,3'-metilenbis-(4-hidroxicumarina), al que más tarde llamaron dicumarol . Confirmaron sus resultados sintetizando dicumarol y demostrando en 1940 que era idéntico al agente natural. [102]
El dicumarol era un producto de la molécula vegetal cumarina (que no debe confundirse con Couma d in, un nombre comercial posterior para la warfarina). Ahora se sabe que la cumarina está presente en muchas plantas y produce el olor notablemente dulce de la hierba o el heno recién cortados y plantas como la hierba dulce ; de hecho, el alto contenido de cumarina de la planta es responsable del nombre común original de "meliloto", que se llama así por su olor dulce, no por su sabor amargo. [99] Están presentes notablemente en la asperilla ( Galium odoratum , Rubiaceae ), y en niveles más bajos en el regaliz , la lavanda y varias otras especies. El nombre cumarina proviene del francés coumarou de kumarú , el nombre tupí para el árbol del haba tonka , que contiene notablemente una alta concentración de cumarina. [103] Sin embargo, las cumarinas por sí mismas no influyen en la coagulación ni en la acción similar a la warfarina, sino que primero deben ser metabolizadas por varios hongos en compuestos como la 4-hidroxicumarina y luego (en presencia de formaldehído natural ) en dicumarol, para tener propiedades anticoagulantes.
En los años siguientes, se descubrió que numerosos productos químicos similares (en concreto, 4-hidroxicumarinas con un gran sustituyente aromático en la posición 3 ) tenían las mismas propiedades anticoagulantes. El primer fármaco de la clase que se comercializó ampliamente fue el propio dicumarol, patentado en 1941 y utilizado posteriormente como producto farmacéutico . Karl Link siguió trabajando en el desarrollo de anticoagulantes más potentes basados en cumarina para su uso como venenos para roedores , lo que dio lugar a la warfarina en 1948. El nombre "warfarina" proviene del acrónimo WARF, de Wisconsin Alumni Research Foundation + la terminación "-arin" que indica su vínculo con la cumarina. La warfarina se registró por primera vez para su uso como rodenticida en los EE. UU. en 1948 y se hizo popular de inmediato. Aunque la warfarina fue desarrollada por Link, la Wisconsin Alumni Research Foundation apoyó económicamente la investigación y se le asignó la patente. [104]
Después de un incidente en 1951, en el que un recluta del ejército intentó suicidarse con múltiples dosis de warfarina en rodenticida, pero se recuperó completamente después de presentarse en un hospital naval y ser tratado con vitamina K (en ese entonces conocida como un antídoto específico ), [104] comenzaron los estudios sobre el uso de warfarina como anticoagulante terapéutico. [98] Se encontró que era generalmente superior al dicumarol y, en 1954, se aprobó para uso médico en humanos. Uno de los primeros receptores de warfarina fue el presidente estadounidense Dwight Eisenhower , a quien se le recetó el medicamento después de sufrir un ataque cardíaco en 1955. [104]
El mecanismo de acción exacto permaneció desconocido hasta que se demostró, en 1978, que la warfarina inhibe la enzima vitamina K epóxido reductasa y, por lo tanto, interfiere en el metabolismo de la vitamina K. [87]
Se cree que Lavrenti Beria e I. V. Khrustalyov conspiraron para utilizar warfarina para envenenar al líder soviético Joseph Stalin . La warfarina es insípida e incolora y produce síntomas similares a los que presentaba Stalin. [105]
La warfarina utilizada para el control de plagas es una sustancia peligrosa y perjudicial para la salud. Las personas pueden estar expuestas a la warfarina en el lugar de trabajo al inhalarla, tragarla, absorberla a través de la piel y al contacto con los ojos. La Administración de Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido el límite legal ( límite de exposición permisible ) para la exposición a la warfarina en el lugar de trabajo en 0,1 mg/m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. El Instituto Nacional de Seguridad y Salud Ocupacional ha establecido un límite de exposición recomendado de 0,1 mg/m 3 durante una jornada laboral de 8 horas. En niveles de 100 mg/m 3 , la warfarina es inmediatamente peligrosa para la vida y la salud . [106]
Está clasificada como una sustancia extremadamente peligrosa en los Estados Unidos según se define en la Sección 302 de la Ley de Planificación de Emergencias y Derecho a Saber de la Comunidad de los Estados Unidos (42 USC 11002), y está sujeta a estrictos requisitos de notificación por parte de las instalaciones que la producen, almacenan o usan en cantidades significativas. [107]
El nombre "warfarina" se deriva del acrónimo de "Wisconsin Alumni Research Foundation", más "-arin", que indica su relación con la cumarina. La warfarina es un derivado del dicumarol, un anticoagulante descubierto originalmente en el meliloto en mal estado. El dicumarol, a su vez, proviene de la cumarina, una sustancia química de olor dulce pero que no tiene efecto coagulante y que se encuentra en el trébol "dulce" y las habas tonka (también conocidas como cumarú, de donde deriva el nombre de la cumarina).
La warfarina como medicamento se comercializa con muchas marcas y nombres genéricos, incluidos Aldocumar, Anasmol, Anticoag, Befarin, Cavamed, Cicoxil, Circuvit, Cofarin, Coumadin, Coumadine, Cumar, Farin, Foley, Haemofarin, Jantoven, Kovar, Lawarin, Maforan, Marevan, Marfarina, Marivanil, Martefarina, Morfarina, Orfarina, Panwarfin, Esquema, Simarc, Varfarina, Varfarinas, Varfine, Waran, Warcok, Warf, Warfareks, Warfarina, Warfarina, Warfarina, Warfarinum, Warfen, Warfin, Warik, Warin, Warlin, y Zyfarin. [1]
La warfarina se utiliza como veneno para ratas y otras plagas. [17] [108]
La warfarina se introdujo como rodenticida y más tarde se le encontraron usos médicos; en ambos casos se utilizó como anticoagulante. [17] El uso de la warfarina como veneno para ratas está disminuyendo, porque muchas poblaciones de ratas han desarrollado resistencia a ella, [109] y se han puesto a disposición venenos de una potencia considerablemente mayor. Sin embargo, a partir de 2023 [actualizar]la warfarina siguió considerándose una herramienta valiosa para el control de roedores que minimizaba el riesgo para otras especies. [110]
Las cumarinas (derivados de la 4-hidroxicumarina) se utilizan como rodenticidas para controlar ratas y ratones en áreas residenciales, industriales y agrícolas. La warfarina es inodora e insípida, y es eficaz cuando se mezcla con cebos alimentarios , porque los roedores volverán al cebo y seguirán alimentándose durante un período de días hasta que se acumule una dosis letal (considerada 1 mg/kg/día durante unos seis días). También se puede mezclar con talco y utilizar como polvo de rastreo, que se acumula en la piel y el pelaje del animal, y posteriormente se consume durante el acicalamiento. La LD50 de la warfarina es de 50 a 100 mg /kg para una dosis única, después de 5 a 7 días. [109] LD50 de 1 mg /kg para dosis diarias repetidas durante 5 días, después de 5 a 8 días. [109] El valor IDLH es de 100 mg/ m3 (warfarina; varias especies). [111]
La resistencia a la warfarina como veneno se ha desarrollado en muchas poblaciones de ratas debido a una herencia autosómica dominante en el cromosoma 1 en ratas pardas . [109] Esto ha surgido de forma independiente y se ha fijado varias veces en todo el mundo. [109] Otras 4-hidroxicumarinas utilizadas como rodenticidas incluyen coumatetralyl y brodifacoum , que a veces se denomina "superwarfarina", porque es más potente, de acción más prolongada y eficaz incluso en poblaciones de ratas y ratones que son resistentes a la warfarina. A diferencia de la warfarina, que se excreta fácilmente, los venenos anticoagulantes más nuevos también se acumulan en el hígado y los riñones después de la ingestión. [108] Sin embargo, dichos rodenticidas también pueden acumularse en aves rapaces y otros animales que comen los roedores o cebos envenenados. [112]
La warfarina se utiliza para eliminar poblaciones de murciélagos vampiros , en las que la rabia suele ser prevalente, en áreas donde el conflicto entre humanos y vida silvestre es una preocupación. [113] Los murciélagos vampiros son capturados con redes de niebla y recubiertos con una combinación de vaselina y warfarina. El murciélago regresa a su refugio y otros miembros del refugio también se envenenan al ingerir la warfarina después del acicalamiento recíproco . [113] Los refugios sospechosos de ser de murciélagos vampiros también pueden estar cubiertos con la solución de warfarina, aunque esto mata a otras especies de murciélagos y permanece en el medio ambiente durante años. [113] La eficacia de matar murciélagos vampiros para reducir la transmisión de la rabia es cuestionable; un estudio en Perú mostró que los programas de sacrificio no llevaron a menores tasas de transmisión de la rabia al ganado y a los humanos. [114]
La warfarina como veneno para el control de plagas se comercializa bajo muchas marcas y nombres genéricos, entre ellos Cov-R-Tox, Co-Rax, d-Con, Dethmor, Killgerm Sewercide, Mar-Fin, Rattunal, Rax, Rodex, Rodex Blox, Rosex, Sakarat, Sewarin, Solfarin, Sorex Warfarin, Tox-Hid, Warf, warfarina y Warfarat. La warfarina se llama coumafeno en Francia, zoocumarina en los Países Bajos y Rusia, y cumarina en Japón. [2] [3]
