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CYP2C9

El miembro 9 de la subfamilia C de la familia 2 del citocromo P450 (abreviado CYP2C9 ) es una proteína enzimática . La enzima está involucrada en el metabolismo, por oxidación, tanto de xenobióticos, incluidos los fármacos, como de compuestos endógenos, incluidos los ácidos grasos. En los humanos, la proteína está codificada por el gen CYP2C9 . [5] [6] El gen es altamente polimórfico, lo que afecta la eficiencia del metabolismo por parte de la enzima. [7]

Función

CYP2C9 es una enzima crucial del citocromo P450 , que desempeña un papel significativo en el metabolismo, por oxidación, de compuestos xenobióticos y endógenos. [7] CYP2C9 constituye aproximadamente el 18% de la proteína del citocromo P450 en los microsomas hepáticos. La proteína se expresa principalmente en el hígado , el duodeno y el intestino delgado . [7] Alrededor de 100 fármacos terapéuticos son metabolizados por CYP2C9, incluidos fármacos con un índice terapéutico estrecho como la warfarina y la fenitoína , y otros fármacos prescritos rutinariamente como acenocumarol , tolbutamida , losartán , glipizida y algunos fármacos antiinflamatorios no esteroideos . Por el contrario, el CYP2C9 extrahepático conocido a menudo metaboliza compuestos endógenos importantes como la serotonina y, debido a su actividad epoxigenasa , varios ácidos grasos poliinsaturados , convirtiendo estos ácidos grasos en una amplia gama de productos biológicamente activos. [8] [9]

En particular, CYP2C9 metaboliza el ácido araquidónico a los siguientes conjuntos de estereoisómeros de epóxido de ácido eicosatrienoico (EET) : ácidos 5R,6S-epoxi-8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico y 5S,6R-epoxi-8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico; ácidos 11R,12S-epoxi-8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoico y 11S , 12R - epoxi - 5Z , 8Z , 14Z - eicosatetraenoico ; y ácidos 14R , 15S - epoxi-5Z,8Z,11Z-eicosatetraenoico y 14S , 15R - epoxi-5Z,8Z,11Z-eicosatetraenoico. Asimismo, metaboliza el ácido docosahexaenoico a ácidos epoxidocosapentaenoicos (EDP; principalmente isómeros del ácido 19,20-epoxi-eicosapentaenoico [es decir, 10,11-EDP]) y el ácido eicosapentaenoico a ácidos epoxieicosatetraenoicos (EEQ, principalmente isómeros 17,18-EEQ y 14,15-EEQ). [10] Los modelos animales y un número limitado de estudios en humanos implican a estos epóxidos en la reducción de la hipertensión ; la protección contra el infarto de miocardio y otras agresiones al corazón; la promoción del crecimiento y la metástasis de ciertos cánceres; la inhibición de la inflamación ; la estimulación de la formación de vasos sanguíneos; y la posesión de una variedad de acciones sobre los tejidos neuronales, incluyendo la modulación de la liberación de neurohormonas y el bloqueo de la percepción del dolor (véase ácido epoxieicosatrienoico y epoxigenasa ). [9]

Estudios in vitro en células y tejidos humanos y animales y estudios en modelos animales in vivo indican que ciertos EDP y EEQ (los 16,17-EDP, 19,20-EDP, 17,18-EEQ han sido los más examinados) tienen acciones que a menudo se oponen a las de otro producto de las enzimas CYP450 (por ejemplo, CYP4A1, CYP4A11 , CYP4F2 , CYP4F3A y CYP4F3B), a saber, el ácido 20-hidroxieicosatetraenoico (20-HETE), principalmente en las áreas de regulación de la presión arterial, trombosis de los vasos sanguíneos y crecimiento del cáncer (consulte las secciones de ácido 20-hidroxieicosatetraenoico , ácido epoxieicosatetraenoico y ácido epoxidocosapentaenoico sobre actividades y significación clínica). Estos estudios también indican que los ácidos eicosapentaenoicos y los EEQ son: 1) más potentes que los EET para disminuir la hipertensión y la percepción del dolor; 2) más potentes o iguales en potencia a los EET para suprimir la inflamación; y 3) actúan de manera opuesta a los EET en el sentido de que inhiben la angiogénesis , la migración de células endoteliales, la proliferación de células endoteliales y el crecimiento y la metástasis de líneas celulares de cáncer de mama y próstata humanos, mientras que los EET tienen efectos estimulantes en cada uno de estos sistemas. [11] [12] [13] [14] El consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de EDP y EEQ en animales y humanos, y en los humanos es, con mucho, el cambio más destacado en el perfil de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados causado por los ácidos grasos omega-3 dietéticos. [11] [14] [15]

El CYP2C9 también puede metabolizar el ácido linoleico a productos potencialmente muy tóxicos, ácido coronario (también llamado leucotoxina) y ácido vernólico (también llamado isoleucotoxina); estos epóxidos de ácido linoleico causan insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria aguda en modelos animales y pueden contribuir a estos síndromes en humanos. [9]

Farmacogenómica

El gen CYP2C9 es altamente polimórfico. [16] Se ha informado que al menos 20 polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) tienen evidencia funcional de actividad enzimática alterada. [16] De hecho, las reacciones adversas a medicamentos (RAM) a menudo resultan de cambios imprevistos en la actividad enzimática CYP2C9 secundarios a polimorfismos genéticos. Especialmente para los sustratos de CYP2C9 como la warfarina y la fenitoína, la capacidad metabólica disminuida debido a polimorfismos genéticos o interacciones fármaco-fármaco puede conducir a toxicidad a dosis terapéuticas normales. [17] [18] La información sobre cómo la variación genética humana de CYP2C9 afecta la respuesta a los medicamentos se puede encontrar en bases de datos como PharmGKB, [19] Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC). [20]

El Consorcio de Variación Farmacogénica (PharmVar) asigna la etiqueta CYP2C9*1 a la variante genética humana observada con mayor frecuencia. [21] PharmVar cataloga otras variantes relevantes con números consecutivos, que se escriben después de un asterisco (estrella) para formar una etiqueta de alelo. [22] [23] Los dos alelos variantes mejor caracterizados son CYP2C9*2 (NM_000771.3:c.430C>T, p.Arg144Cys, rs1799853) y CYP2C9*3 (NM_000771.3:c.1075A>C, p. Ile359Leu, rs1057910), [24] que causan reducciones en la actividad enzimática del 30% y el 80%, respectivamente. [16]

Fenotipos metabolizadores

En función de su capacidad para metabolizar los sustratos del CYP2C9, los individuos pueden clasificarse en grupos. Los portadores de la variante homocigótica del CYP2C9*1, es decir, del genotipo *1/*1, se denominan metabolizadores rápidos (ME) o metabolizadores normales. [25] Los portadores de los alelos CYP2C9*2 o CYP2C9*3 en estado heterocigótico, es decir, solo uno de estos alelos (*1/*2, *1/*3) se denominan metabolizadores intermedios (MI), y los que llevan dos de estos alelos, es decir, homocigotos (*2/*3, *2/*2 o *3/*3), metabolizadores lentos (MP). [26] [27] Como resultado, la relación metabólica (la relación entre el fármaco inalterado y el metabolito) es mayor en los MP.

Un estudio de la capacidad de metabolizar warfarina entre los portadores de los genotipos CYP2C9 mejor caracterizados (*1, *2 y *3), expresada como porcentaje de la dosis media en pacientes con alelos de tipo salvaje (*1/*1), concluyó que la dosis media de mantenimiento de warfarina fue del 92% en *1/*2, 74% en *1/*3, 63% en *2/*3, 61% en *2/*2 y 34% en 3/*3. [28]

CYP2C9*3 refleja un cambio de Ile 359- Leu (I359L) en la secuencia de aminoácidos , [29] y también tiene una actividad catalítica reducida en comparación con el tipo salvaje (CYP2C9*1) para sustratos distintos de la warfarina. [30] Su prevalencia varía según la raza como:

Paneles de prueba de alelos variantes

En 2019, el Grupo de Trabajo de Farmacogenómica de la Asociación de Patología Molecular (PGx) recomendó que se incluya un panel mínimo de alelos variantes (Nivel 1) y un panel ampliado de alelos variantes (Nivel 2) en los ensayos para la prueba del CYP2C9.

Los alelos variantes del CYP2C9 recomendados como de nivel 1 por el grupo de trabajo PGx incluyen CYP2C9 *2, *3, *5, *6, *8 y *11. Esta recomendación se basó en sus efectos funcionales bien establecidos sobre la actividad del CYP2C9 y la respuesta a los fármacos, la disponibilidad de materiales de referencia y sus frecuencias alélicas apreciables en los principales grupos étnicos.

Se recomienda la inclusión de los siguientes alelos CYP2C9 en el nivel 2: CYP2C9*12, *13 y *15. [16]

CYP2C9*13 se define por una variante sin sentido en el exón 2 (NM_000771.3:c.269T>C, p. Leu90Pro, rs72558187). [16] La prevalencia de CYP2C9*13 es de aproximadamente el 1% en la población asiática, [31] pero en los caucásicos la prevalencia de esta variante es casi cero. [32] Esta variante es causada por una mutación T269C en el gen CYP2C9 que a su vez da como resultado la sustitución de leucina en la posición 90 con prolina (L90P) en la proteína enzimática del producto. Este residuo está cerca del punto de acceso para los sustratos y la mutación L90P causa una menor afinidad y, por lo tanto, un metabolismo más lento de varios medicamentos que son metabolizados por CYP2C9, como el diclofenaco y el flurbiprofeno . [31] Sin embargo, esta variante no está incluida en las recomendaciones de nivel 1 del Grupo de Trabajo PGx debido a su frecuencia de alelos menores multiétnicos muy baja y a la falta de materiales de referencia disponibles actualmente. [16] A partir de 2020, el nivel de evidencia para CYP2C9*13 en la base de datos PharmVar es limitado, en comparación con los alelos de nivel 1, para los cuales el nivel de evidencia es definitivo. [21]

Variantes adicionales

No todos los alelos de variantes genéticas clínicamente significativas han sido registrados por PharmVar . Por ejemplo, en un estudio de 2017, la variante rs2860905 mostró una asociación más fuerte con la sensibilidad a la warfarina (<4 mg/día) que las variantes comunes CYP2C9*2 y CYP2C9*3. [33] El alelo A (23% de frecuencia global) está asociado con una dosis reducida de warfarina en comparación con el alelo G (77% de frecuencia global). Otra variante, rs4917639, según un estudio de 2009, tiene un fuerte efecto sobre la sensibilidad a la warfarina, casi el mismo que si CYP2C9*2 y CYP2C9*3 se combinaran en un solo alelo. [34] El alelo C en rs4917639 tiene una frecuencia global del 19%. Los pacientes con el genotipo CC o CA pueden requerir una dosis reducida de warfarina en comparación con los pacientes con el genotipo AA de tipo salvaje. [35] Otra variante, rs7089580 con el alelo T que tiene una frecuencia global del 14%, está asociada con una mayor expresión del gen CYP2C9. Los portadores de los genotipos AT y TT en rs7089580 tuvieron mayores niveles de expresión de CYP2C9 en comparación con el genotipo AA de tipo salvaje. El aumento de la expresión génica debido al alelo T de rs7089580 conduce a una mayor tasa de metabolismo de warfarina y mayores requisitos de dosis de warfarina. En un estudio publicado en 2014, el genotipo AT mostró una expresión ligeramente mayor que TT, pero ambos mucho mayores que AA. [36] Se ha demostrado que otra variante, rs1934969 (en estudios de 2012 y 2014) afecta la capacidad de metabolizar el losartán: los portadores del genotipo TT tienen una mayor capacidad de hidroxilación del CYP2C9 para el losartán en comparación con el genotipo AA y, como resultado, una menor relación metabólica del losartán, es decir, un metabolismo más rápido del losartán. [37] [38]

Ligandos

La mayoría de los inhibidores de CYP2C9 son inhibidores competitivos . Los inhibidores no competitivos de CYP2C9 incluyen nifedipina , [39] [40] isotiocianato de fenetilo , [41] acetato de medroxiprogesterona [42] y 6-hidroxiflavona . Se indicó que el sitio de unión no competitivo de 6-hidroxiflavona es el sitio de unión alostérico informado de la enzima CYP2C9. [43]

A continuación se incluye una tabla de sustratos , inductores e inhibidores seleccionados de CYP2C9. Cuando se enumeran clases de agentes, puede haber excepciones dentro de la clase.

Los inhibidores del CYP2C9 se pueden clasificar según su potencia , como:

Actividad de la epoxigenasa

CYP2C9 ataca varios ácidos grasos poliinsaturados de cadena larga en sus enlaces dobles (es decir, alqueno ) para formar productos epóxido que actúan como moléculas de señalización. Junto con CYP2C8, CYP2C19 , CYP2J2 y posiblemente CYP2S1 son las enzimas principales que metabolizan 1) el ácido araquidónico en varios ácidos epoxieicosatrienoicos (también denominados EET); 2) el ácido linoleico en ácidos 9,10-epoxi-octadecenoicos (también denominados ácido coronario , ácido linoleico 9,10-óxido o leucotoxina) y ácidos 12,13-epoxi-octadecenoicos (también denominados ácido vernólico , ácido linoleico 12,13-óxido o isoleucotoxina); 3) el ácido docosahexaenoico en varios ácidos epoxidocosapentaenoicos (también denominados EDP); y 4) ácido eicosapentaenoico a varios ácidos epoxieicosatetraenoicos (también denominados EEQ). [9] Los estudios en modelos animales implican a estos epóxidos en la regulación de: hipertensión , infarto de miocardio y otras agresiones al corazón, el crecimiento de varios tipos de cáncer, inflamación , formación de vasos sanguíneos y percepción del dolor; estudios limitados sugieren pero no han demostrado que estos epóxidos pueden funcionar de manera similar en humanos (ver Ácido epoxieicosatrienoico y Epoxigenasa ). [9] Dado que el consumo de dietas ricas en ácidos grasos omega-3 aumenta drásticamente los niveles séricos y tisulares de los metabolitos EDP y EEQ del ácido graso omega-3, es decir, ácidos docosahexaenoico y eicosapentaenoico, en animales y humanos y en humanos es el cambio más destacado en el perfil de metabolitos de ácidos grasos poliinsaturados causado por los ácidos grasos omega-3 dietéticos, los ácidos eicosapentaenoicos y los EEQ pueden ser responsables de al menos algunos de los efectos beneficiosos atribuidos a los ácidos grasos omega-3 dietéticos. [11] [14] [15]

Véase también

Referencias

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Lectura adicional

Enlaces externos

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