El ácido coronario ( leucotoxina o leucotoxina A ) es un derivado epóxico monoinsaturado del ácido graso disaturado, ácido linoleico (es decir, ácido 9( Z ),12( Z ) octadecadienoico). Es una mezcla de los dos isómeros ópticamente activos del ácido 12( Z ) 9,10-epoxi-octadecenoico. Esta mezcla también se denomina ácido 9,10-epoxi-12Z-octadecenoico o 9(10)-EpOME [1] y cuando se forma o se estudia en mamíferos, se denomina leucotoxina.
El ácido coronárico se encuentra en los aceites de semillas derivados de plantas de la familia del girasol , como Helianthus annuus [2] y Xeranthemum annuum . [3]
El ácido coronárico también se forma en las células y tejidos de varias especies de mamíferos (incluido el ser humano) a través del metabolismo del ácido linoleico por las enzimas citocromo P450 (CYP) epoxigenasas . Estas CYP (CYP2C9 y probablemente otras CYP que metabolizan los ácidos grasos poliinsaturados a epóxidos) metabolizan el ácido linoleico a ácido (+)12 S ,13 R -epoxi-9( Z )-octadecenoico y ácido (-)12 R ,13 S -epoxi-9( Z )-octadecenoico, es decir, los isómeros ópticos (+) y (-) epoxi del ácido coronárico. [4] [5] [6] Cuando se estudia en este contexto, la mezcla de isómeros ópticos a menudo se denomina isoleucotoxina. Estas mismas epoxigenasas CYP atacan simultáneamente al ácido linoleico en el doble enlace de carbono 9,10 en lugar del 12,13 del ácido linoleico para formar una mezcla de isómeros ópticos epoxi (+) y (-) , a saber, los ácidos 9 S ,10 R -epoxi-12( Z )-octadecenoico y 9 R ,10 S -epoxi-12( Z )-octadecenoico. Esta mezcla óptica (+) y (-) a menudo se denomina ácido vernólico cuando se estudia en plantas y leucotoxina cuando se estudia en mamíferos. [4] [5] [6]
El ácido coronario se encuentra en muestras de orina de sujetos humanos sanos y aumenta de 3 a 4 veces cuando estos sujetos son tratados con una dieta rica en sal. [5]
Los ácidos coronario y vernólico también se forman de forma no enzimática cuando el ácido linoleico se expone al oxígeno y/o a la radiación UV como resultado del proceso espontáneo de autooxidación . [7] Esta autooxidación complica los estudios, ya que a menudo es difícil determinar si estos ácidos grasos epoxi identificados en tejidos vegetales y de mamíferos ricos en ácido linoleico representan contenidos tisulares reales o son artefactos formados durante su aislamiento y detección.
En el tejido de los mamíferos, el ácido coronárico se metaboliza a sus dos estereoisómeros dihidroxi correspondientes, los ácidos 12 S ,13 R -dihidroxi-9( Z )-octadecenoico y 12 R ,13 S -dihidroxi-9( Z )-octadecenoico, por la hidrolasa de epóxido soluble en cuestión de minutos desde su formación. [8] El metabolismo del ácido coronárico a estos dos productos, denominados colectivamente dioles de isoleucotoxina, parece ser crítico para la toxicidad del ácido coronárico, es decir, los dioles son los metabolitos tóxicos del ácido coronárico no tóxico o mucho menos tóxico. [8] [9] [6]
En concentraciones muy altas, el conjunto de isómeros ópticos derivados del ácido linoleico, el ácido coronario (es decir, la isoleucotoxina) posee una toxicidad similar a la de otras leucotoxinas estructuralmente no relacionadas. Es tóxico para los leucocitos y otros tipos de células, y cuando se inyecta en roedores produce insuficiencia orgánica múltiple y dificultad respiratoria. [10] [11] [12] [6] Estos efectos parecen deberse a su conversión a sus contrapartes dihidroxi, los ácidos 9 S ,10 R - y 9 R ,10 S -dihidroxi-12( Z )-octadecenoico por la epóxido hidrolasa soluble. [8] Algunos estudios sugieren, pero aún no han demostrado, que la isoleucotoxina, que actúa principalmente si no exclusivamente a través de sus contrapartes dihidroxi, es responsable o contribuye a la insuficiencia orgánica múltiple, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y ciertas otras enfermedades cataclísmicas en humanos (ver la sección de epoxigenasa sobre el ácido linoleico). [11] [13] [9] El ácido vernólico (es decir, la leucotoxina) comparte un destino metabólico similar al ser convertido por la hidrolasa de epóxido soluble en sus contrapartes dihidróxido, lo que resulta en las acciones tóxicas de esas contrapartes.
En concentraciones más bajas, la isoleucotoxina y sus contrapartes dihidroxi pueden proteger de las acciones tóxicas citadas anteriormente que ocurren en concentraciones más altas de isoleucotoxina y leucotoxina; también pueden compartir con los epóxidos del ácido araquidónico, es decir, los epoxieicosatrienoatos (ver Ácidos epoxieicosatrienoicos ), actividades antihipertensivas. [5]