La necrosis cutánea inducida por warfarina es una afección en la que se produce necrosis de la piel y del tejido subcutáneo (muerte del tejido) debido a una deficiencia adquirida de proteína C después del tratamiento con anticoagulantes antivitamina K ( 4-hidroxicumarinas , como la warfarina ). [1]
La necrosis por warfarina es una complicación rara pero grave del tratamiento con warfarina o anticoagulantes relacionados. [2] El paciente típico parece ser una mujer obesa de mediana edad (edad media 54 años, proporción hombre-mujer 1:3). [1] [3] : 122–3 Esta erupción medicamentosa suele ocurrir entre el tercer y décimo día de terapia con derivados de warfarina. [1] Los primeros síntomas son dolor y enrojecimiento en el área afectada. A medida que progresan, las lesiones desarrollan un borde afilado y se vuelven petequiales , luego duras y purpúricas . Luego pueden resolverse o progresar para formar ampollas grandes, irregulares y sanguinolentas con necrosis final y formación de escaras de curación lenta . Los sitios preferidos son los senos, los muslos, las nalgas y el pene, [1] todas áreas con grasa subcutánea. [3] : 122 En casos raros, la fascia y el músculo están involucrados. [4]
El desarrollo del síndrome se asocia al uso de grandes dosis de carga al inicio del tratamiento. [5]
La necrosis por warfarina suele ocurrir entre tres y cinco días después de iniciar la terapia farmacológica, y una dosis inicial alta aumenta el riesgo de que se desarrolle. [3] : 122 La necrosis inducida por warfarina puede desarrollarse tanto en sitios de inyección local como, cuando se infunde por vía intravenosa , en un patrón generalizado. [3] : 123
En las etapas iniciales de acción de la warfarina, la inhibición de la proteína C y del factor VII es más fuerte que la inhibición de los otros factores de coagulación dependientes de la vitamina K II , IX y X. Esto se debe al hecho de que estas proteínas tienen vidas medias diferentes : de 1,5 a seis horas para el factor VII y ocho horas para la proteína C, frente a un día para el factor IX, dos días para el factor X y de dos a cinco días para el factor II. Cuanto mayor sea la dosis inicial del antagonista de la vitamina K, más pronunciadas serán estas diferencias. Este desequilibrio del factor de coagulación conduce a una activación paradójica de la coagulación, lo que da lugar a un estado de hipercoagulabilidad y trombosis . Los coágulos de sangre interrumpen el suministro de sangre a la piel, lo que provoca necrosis. La proteína C es un anticoagulante innato y, a medida que la warfarina reduce aún más los niveles de proteína C, puede provocar una trombosis masiva con necrosis y gangrena de las extremidades.
En particular, el tiempo de protrombina (o índice internacional normalizado , INR) utilizado para evaluar el efecto de la warfarina depende en gran medida del factor VII, lo que explica por qué los pacientes pueden tener un INR terapéutico (que indica un buen efecto anticoagulante) pero aún así estar en un estado de hipercoagulabilidad. [1]
En un tercio de los casos, la necrosis por warfarina se produce en pacientes con una deficiencia subyacente, innata y previamente desconocida de proteína C. La afección está relacionada con la púrpura fulminante , una complicación en lactantes con sepsis que también implica necrosis cutánea. Estos lactantes a menudo también tienen deficiencia de proteína C. También ha habido casos en pacientes con otras deficiencias, incluida la deficiencia de proteína S , [6] [7] resistencia a la proteína C activada (factor V Leiden) [8] y deficiencia de antitrombina III . [9]
Aunque la hipótesis anterior es la más aceptada, otros creen que se trata de una reacción de hipersensibilidad o un efecto tóxico directo. [1]
Muchas afecciones imitan o pueden confundirse con la necrosis por warfarina, incluido el pioderma gangrenoso o la fascitis necrosante . La necrosis por warfarina también es diferente de otra erupción medicamentosa asociada con la warfarina, el síndrome del dedo morado , que generalmente ocurre entre tres y ocho semanas después del inicio de la terapia anticoagulante. Ningún informe ha descrito este trastorno en el período posparto inmediato en pacientes con deficiencia de proteína S. [10]
La vitamina K1 se puede utilizar para revertir los efectos de la warfarina, y la heparina o su heparina de bajo peso molecular (HBPM) se puede utilizar para intentar prevenir una mayor coagulación. Ninguna de estas terapias sugeridas se ha estudiado en ensayos clínicos .
La heparina y las HBPM actúan mediante un mecanismo diferente al de la warfarina, por lo que estos medicamentos también se pueden utilizar para prevenir la coagulación durante los primeros días de terapia con warfarina y así prevenir la necrosis por warfarina (esto se llama "formación puente").
El primer elemento del tratamiento suele ser la interrupción del medicamento causante, aunque ha habido informes que describen cómo la erupción evolucionó poco después de haberse establecido a pesar de continuar con la medicación. [11] [12]
Partiendo del supuesto de que en el mecanismo subyacente intervienen niveles bajos de proteína C, los tratamientos habituales en este contexto incluyen plasma fresco congelado o proteína C activada pura . [13]
Dado que los efectos promotores de la coagulación al iniciar la administración de 4-hidroxicumarinas son transitorios, los pacientes con deficiencia de proteína C o necrosis previa por warfarina aún pueden reiniciar el tratamiento con estos medicamentos si se toman las medidas adecuadas. [14] Estas incluyen un aumento gradual a partir de dosis bajas y la administración complementaria de proteína C (pura o de plasma fresco congelado). [15]
Las áreas necróticas de la piel se tratan como en otras afecciones, a veces sanan espontáneamente con o sin cicatrices, a veces requieren desbridamiento quirúrgico o injerto de piel . [1]
Si bien la necrosis de la piel en pacientes ya se había descrito anteriormente, Verhagen fue el primero en publicar un artículo sobre esta relación en la literatura médica, en 1954. [12]