Transcripción in vitro de ARNm , activación de inmunidad innata y adaptativa.
Una vacuna de ARNm es un tipo de vacuna que utiliza una copia de una molécula llamada ARN mensajero (ARNm) para producir una respuesta inmunitaria. [1] La vacuna administra moléculas de ARNm que codifican antígenos a las células inmunitarias , que utilizan el ARNm diseñado como modelo para construir una proteína extraña que normalmente sería producida por un patógeno (como un virus ) o por una célula cancerosa . Estas moléculas de proteínas estimulan una respuesta inmune adaptativa que le enseña al cuerpo a identificar y destruir el patógeno o las células cancerosas correspondientes. [1] El ARNm se administra mediante una coformulación del ARN encapsulado en nanopartículas lipídicas que protegen las cadenas de ARN y ayudan a su absorción en las células. [2] [3]
Vídeo que muestra cómo funciona la vacunación con una vacuna de ARNm
La reactogenicidad , la tendencia de una vacuna a producir reacciones adversas, es similar a la de las vacunas convencionales sin ARN. [4] Las personas susceptibles a una respuesta autoinmune pueden tener una reacción adversa a las vacunas de ARN mensajero. [4] Las ventajas de las vacunas de ARNm sobre las vacunas tradicionales son la facilidad de diseño, la velocidad y el menor costo de producción, la inducción de inmunidad tanto celular como humoral y la falta de interacción con el ADN genómico . [5] [6] Si bien algunas vacunas de ARN mensajero, como la vacuna COVID-19 de Pfizer-BioNTech , tienen la desventaja de requerir un almacenamiento ultrafrío antes de su distribución, [1] otras vacunas de ARNm, como la vacuna Moderna o Walvax COVID -19 utilizada en Indonesia (y también la vacuna candidata CureVac , ahora abandonada), no tienen tales requisitos. [7] [8]
Cronología de algunos descubrimientos y avances clave en el desarrollo de tecnología de fármacos basada en ARNm
La primera transfección exitosa de ARNm diseñado empaquetado dentro de una nanopartícula liposomal en una célula se publicó en 1989. [19] [20] Un año después se inyectó ARNm "desnudo" (o desprotegido) fabricado en laboratorio en el músculo de ratones. [3] [21] Estos estudios fueron la primera evidencia de que el ARNm transcrito in vitro con un gen elegido fue capaz de entregar la información genética para producir una proteína deseada dentro del tejido celular vivo [3] y condujo a la propuesta conceptual de vacunas de ARN mensajero. . [22] [23] [24]
En 1993 se demostró que el ARNm encapsulado en liposomas que codifica un antígeno viral estimula las células T en ratones. [25] [26] Al año siguiente se desarrolló ARNm autoamplificador incluyendo un antígeno viral y un gen que codifica la replicasa . [25] [27] El método se utilizó en ratones para provocar una respuesta inmune humoral y celular contra un patógeno viral. [25] Al año siguiente, se demostró que el ARNm que codifica un antígeno tumoral provoca una respuesta inmune similar contra las células cancerosas en ratones. [28] [29]
BioNTech en 2008 y Moderna en 2010 se fundaron para desarrollar biotecnologías de ARNm. [35] [36] La agencia de investigación estadounidense DARPA lanzó en este momento el programa de investigación biotecnológica ADEPT para desarrollar tecnologías emergentes para el ejército estadounidense . [37] [38] La agencia reconoció el potencial de la tecnología de ácido nucleico para la defensa contra pandemias y comenzó a invertir en el campo. [37] Las subvenciones DARPA fueron vistas como un voto de confianza que a su vez alentó a otras agencias gubernamentales e inversores privados a invertir en tecnología de ARNm. [38] DARPA otorgó en ese momento una subvención de 25 millones de dólares a Moderna. [39]
Los primeros ensayos clínicos en humanos que utilizaron una vacuna de ARNm contra un agente infeccioso ( rabia ) comenzaron en 2013. [40] [41] Durante los años siguientes, se iniciaron ensayos clínicos de vacunas de ARNm para varios otros virus. Se estudiaron vacunas de ARNm para uso humano contra agentes infecciosos como la influenza , [42] el virus Zika , el citomegalovirus y el virus Chikungunya . [43] [44]
El objetivo de una vacuna es estimular el sistema inmunológico adaptativo para crear anticuerpos que se dirijan precisamente a ese patógeno en particular . Los marcadores del patógeno al que se dirigen los anticuerpos se denominan antígenos . [51]
Las vacunas tradicionales estimulan una respuesta de anticuerpos inyectando antígenos , un virus atenuado (debilitado), un virus inactivado (muerto) o un vector viral recombinante que codifica un antígeno (virus portador inofensivo con un transgén de antígeno ) en el cuerpo. Estos antígenos y virus se preparan y cultivan fuera del cuerpo. [52] [53]
Por el contrario, las vacunas de ARNm introducen en el individuo vacunado un fragmento de corta duración [54] creado sintéticamente de la secuencia de ARN de un virus. Estos fragmentos de ARNm son absorbidos por las células dendríticas mediante fagocitosis . [55] Las células dendríticas utilizan su maquinaria interna ( ribosomas ) para leer el ARNm y producir los antígenos virales que codifica el ARNm. [4] El cuerpo degrada los fragmentos de ARNm a los pocos días de su introducción. [56] Aunque las células no inmunes también pueden absorber el ARNm de la vacuna, producir antígenos y mostrarlos en sus superficies, las células dendríticas absorben los glóbulos de ARNm mucho más fácilmente. [57] Los fragmentos de ARNm se traducen en el citoplasma y no afectan al ADN genómico del cuerpo, ubicado por separado en el núcleo celular . [1] [58]
Una vez que la célula huésped produce los antígenos virales, se siguen los procesos normales del sistema inmunológico adaptativo. Los antígenos son descompuestos por los proteosomas . Luego, las moléculas MHC de clase I y clase II se unen al antígeno y lo transportan a la membrana celular, "activando" la célula dendrítica. [58] Una vez activadas, las células dendríticas migran a los ganglios linfáticos , donde presentan el antígeno a las células T y B. [59] Esto desencadena la producción de anticuerpos dirigidos específicamente al antígeno, lo que en última instancia da como resultado inmunidad . [51]
ARNm
Componentes del ARNm importantes para expresar la secuencia del antígeno.
El componente central de una vacuna de ARNm es su construcción de ARNm. [60] El ARNm transcrito in vitro se genera a partir de un ADN plasmídico diseñado , que tiene un promotor de ARN polimerasa y una secuencia que corresponde a la construcción de ARNm. Combinando la ARN polimerasa del fago T7 y el ADN plásmido, el ARNm se puede transcribir en el laboratorio. La eficacia de la vacuna depende de la estabilidad y estructura del ARNm diseñado. [4]
El ARNm transcrito in vitro tiene los mismos componentes estructurales que el ARNm natural en las células eucariotas . Tiene una tapa 5' , una región no traducida (UTR) 5' y una UTR 3' , un marco de lectura abierto (ORF), que codifica el antígeno relevante, y una cola poli(A) 3' . Al modificar estos diferentes componentes del ARNm sintético, se puede mejorar la estabilidad y la capacidad de traducción del ARNm y, a su vez, mejorar la eficacia de la vacuna. [60]
El ARNm se puede mejorar mediante el uso de análogos sintéticos de la tapa 5' que mejoran la estabilidad y aumentan la traducción de proteínas. De manera similar, se pueden alterar los elementos reguladores en la región 5' no traducida y en la región 3' no traducida, y optimizar la longitud de la cola poli(A), para estabilizar el ARNm y aumentar la producción de proteínas. Los nucleótidos del ARNm se pueden modificar para disminuir la activación inmune innata y aumentar la vida media del ARNm en la célula huésped. La secuencia de ácidos nucleicos y el uso de codones afectan la traducción de proteínas. Enriquecer la secuencia con contenido de guanina-citosina mejora la estabilidad y la vida media del ARNm y, a su vez, la producción de proteínas. Reemplazar codones raros con codones sinónimos utilizados frecuentemente por la célula huésped también mejora la producción de proteínas. [4]
Entrega
Principales métodos de administración y moléculas portadoras de vacunas de ARNm
Para que una vacuna tenga éxito, debe ingresar suficiente ARNm en el citoplasma de la célula huésped para estimular la producción de antígenos específicos. Sin embargo, la entrada de moléculas de ARNm enfrenta una serie de dificultades. Las moléculas de ARNm no sólo son demasiado grandes para cruzar la membrana celular por simple difusión , sino que también están cargadas negativamente como la membrana celular, lo que provoca una repulsión electrostática mutua . Además, el ARNm se degrada fácilmente por las ARNasas en la piel y la sangre. [58]
Se han desarrollado varios métodos para superar estos obstáculos en la entrega. El método de administración de la vacuna se puede clasificar en términos generales según si la transferencia de ARNm a las células se produce dentro ( in vivo ) o fuera ( ex vivo ) del organismo. [58] [3]
ex-vivo
Las células dendríticas muestran antígenos en sus superficies , lo que lleva a interacciones con las células T para iniciar una respuesta inmune. Las células dendríticas se pueden recolectar de los pacientes y programarlas con el ARNm deseado, luego administrarlas nuevamente a los pacientes para crear una respuesta inmune. [61]
La forma más sencilla en que las células dendríticas ex vivo absorben moléculas de ARNm es mediante endocitosis , una vía bastante ineficiente en el laboratorio que puede mejorarse significativamente mediante electroporación . [58]
En vivo
Desde el descubrimiento de que la administración directa de ARNm transcrito in vitro conduce a la expresión de antígenos en el cuerpo, se han investigado enfoques in vivo . [21] Ofrecen algunas ventajas sobre los métodos ex vivo , particularmente al evitar el costo de recolectar y adaptar células dendríticas de los pacientes e imitar una infección normal. [58]
Las diferentes vías de inyección , como en la piel , la sangre o los músculos , dan como resultado niveles variables de absorción de ARNm, lo que hace que la elección de la vía de administración sea un aspecto crítico de la administración in vivo . Un estudio demostró, al comparar diferentes rutas, que la inyección en los ganglios linfáticos produce la mayor respuesta de células T. [62]
Inyección de ARNm desnudo
La inyección de ARNm desnudo significa que la administración de la vacuna se realiza únicamente en una solución tampón . [63] Este modo de captación de ARNm se conoce desde la década de 1990. [21] Los primeros estudios clínicos a nivel mundial utilizaron inyecciones intradérmicas de ARNm desnudo para la vacunación. [64] [65] Se han utilizado diversos métodos para administrar ARNm desnudo, como inyecciones subcutáneas, intravenosas e intratumorales. Aunque la administración de ARNm desnudo provoca una respuesta inmunitaria, el efecto es relativamente débil y, después de la inyección, el ARNm suele degradarse rápidamente. [58]
La primera vez que la FDA aprobó el uso de nanopartículas lipídicas como sistema de administración de fármacos fue en 2018, cuando la agencia aprobó el primer fármaco de ARNip , Onpattro . [68] Encapsular la molécula de ARNm en nanopartículas lipídicas fue un avance crítico para producir vacunas de ARNm viables, resolviendo una serie de barreras técnicas clave en la entrega de la molécula de ARNm a la célula huésped. [68] [69] La investigación sobre el uso de lípidos para administrar ARNip a las células se convirtió en la base para investigaciones similares sobre el uso de lípidos para administrar ARNm. [70] Sin embargo, hubo que inventar nuevos lípidos para encapsular las cadenas de ARNm, que son mucho más largas que las cadenas de ARNip. [70]
Principalmente, el lípido proporciona una capa de protección contra la degradación, lo que permite una salida traslacional más sólida. Además, la personalización de la capa externa del lípido permite dirigirse a los tipos de células deseados mediante interacciones de ligandos . Sin embargo, muchos estudios también han puesto de relieve la dificultad de estudiar este tipo de administración, demostrando que existe una inconsistencia entre las aplicaciones in vivo e in vitro de nanopartículas en términos de ingesta celular. [71] Las nanopartículas pueden administrarse al cuerpo y transportarse a través de múltiples rutas, como por vía intravenosa o a través del sistema linfático . [68]
Un problema con las nanopartículas lipídicas es que varios de los avances que conducen al uso práctico de esa tecnología implican el uso de microfluidos . Las cámaras de reacción de microfluidos son difíciles de ampliar, ya que el objetivo de los microfluidos es explotar los comportamientos de los líquidos a microescala. La única forma de sortear este obstáculo es utilizar una gran cantidad de cámaras de reacción de microfluidos en paralelo, una tarea novedosa que requiere equipos personalizados. [72] [73] Para las vacunas de ARNm contra la COVID-19, este fue el principal cuello de botella en la fabricación. Pfizer utilizó este enfoque paralelo para resolver el problema de escala. Después de verificar que los mezcladores de chorro de impacto no se podían ampliar directamente, [74] Pfizer fabricó alrededor de 100 de los pequeños mezcladores (cada uno del tamaño aproximado de una moneda de medio dólar estadounidense ), los conectó con bombas y filtros con un "laberinto de tuberías", [75] [76] e instaló un sistema informático para regular el flujo y la presión a través de los mezcladores. [74]
Otro problema, con el uso a gran escala de este método de administración, es la disponibilidad de los nuevos lípidos utilizados para crear nanopartículas lipídicas, especialmente lípidos catiónicos ionizables. Antes de 2020, estos lípidos se fabricaban en pequeñas cantidades medidas en gramos o kilogramos, y se utilizaban para investigaciones médicas y para un puñado de medicamentos para enfermedades raras. Cuando la seguridad y eficacia de las vacunas de ARNm quedó clara en 2020, las pocas empresas capaces de fabricar los lípidos necesarios se enfrentaron al desafío de aumentar la producción para responder a pedidos de varias toneladas de lípidos. [73] [77]
vectores virales
Además de los métodos de administración no virales, se han diseñado virus de ARN para lograr respuestas inmunológicas similares. Los virus de ARN típicos utilizados como vectores incluyen retrovirus , lentivirus , alfavirus y rabdovirus , cada uno de los cuales puede diferir en estructura y función. [78] Los estudios clínicos han utilizado dichos virus en una variedad de enfermedades en animales modelo como ratones , pollos y primates . [79] [80] [81]
Ventajas
Vacunas tradicionales
Ventajas y desventajas de los diferentes tipos de plataformas de vacunas
Las vacunas de ARNm ofrecen ventajas específicas sobre las vacunas tradicionales . [4] [5] Debido a que las vacunas de ARNm no se construyen a partir de un patógeno activo (o incluso un patógeno inactivado), no son infecciosas. Por el contrario, las vacunas tradicionales requieren la producción de patógenos que, si se hacen en grandes volúmenes, podrían aumentar los riesgos de brotes localizados del virus en las instalaciones de producción. [5] Otra ventaja biológica de las vacunas de ARNm es que, dado que los antígenos se producen dentro de la célula, estimulan la inmunidad celular , así como la inmunidad humoral . [6] [82]
Las vacunas de ARNm tienen la ventaja de producción de que pueden diseñarse rápidamente. Moderna diseñó su vacuna mRNA-1273 para COVID-19 en 2 días. [83] También se pueden fabricar más rápido, más barato y de una manera más estandarizada (con menos tasas de error en la producción), lo que puede mejorar la capacidad de respuesta a brotes graves. [4] [5]
La vacuna Pfizer-BioNTech requirió originalmente 110 días para producirse en masa (antes de que Pfizer comenzara a optimizar el proceso de fabricación a solo 60 días), lo que fue sustancialmente más rápido que las vacunas tradicionales contra la gripe y la polio. [75] Dentro de ese marco de tiempo más amplio, el tiempo de producción real es sólo de unos 22 días: dos semanas para la clonación molecular de plásmidos de ADN y la purificación del ADN, cuatro días para la transcripción de ADN a ARN y la purificación del ARNm, y cuatro días para encapsular "ARNm en nanopartículas lipídicas seguido de relleno y acabado" . [84] La mayoría de los días necesarios para cada ciclo de producción se asignan a un riguroso control de calidad en cada etapa. [75]
Debido a que el ARNm es frágil, algunas vacunas deben mantenerse a temperaturas muy bajas para evitar que se degraden y, por lo tanto, proporcionen poca inmunidad efectiva al receptor. La vacuna de ARNm BNT162b2 de Pfizer-BioNTech debe mantenerse entre -80 y -60 °C (-112 y -76 °F). [89] [90] Moderna dice que su vacuna mRNA-1273 se puede almacenar entre −25 y −15 °C (−13 y 5 °F), [91] lo cual es comparable a un congelador doméstico, [90] y que permanece estable entre 2 y 8 °C (36 y 46 °F) por hasta 30 días. [91] [92] En noviembre de 2020, Nature informó: "Si bien es posible que las diferencias en las formulaciones de LNP o las estructuras secundarias de ARNm puedan explicar las diferencias de termoestabilidad [entre Moderna y BioNtech], muchos expertos sospechan que ambos productos de vacunas finalmente demostrarán tener requisitos de almacenamiento y vidas útiles similares en diversas condiciones de temperatura". [82] Se están estudiando varias plataformas que pueden permitir el almacenamiento a temperaturas más altas. [4]
Reciente
Antes de 2020, ninguna plataforma tecnológica de ARNm (fármaco o vacuna) había sido autorizada para su uso en humanos, por lo que existía el riesgo de efectos desconocidos. [82] La pandemia de COVID-19 de 2020 requirió una capacidad de producción más rápida de las vacunas de ARNm, las hizo atractivas para las organizaciones nacionales de salud y generó un debate sobre el tipo de autorización inicial que deberían obtener las vacunas de ARNm (incluida la autorización de uso de emergencia o la autorización de acceso ampliado ) después. el período de ocho semanas de los ensayos finales en humanos. [93] [94]
Efectos secundarios
La reactogenicidad es similar a la de las vacunas convencionales sin ARN. Sin embargo, aquellos susceptibles a una respuesta autoinmune pueden tener una reacción adversa a las vacunas de ARNm. [4] Las hebras de ARNm de la vacuna pueden provocar una reacción inmune no deseada; esto implica que el cuerpo crea que está enfermo y que, como resultado, la persona se sienta como si lo estuviera. Para minimizar esto, las secuencias de ARNm de las vacunas de ARNm están diseñadas para imitar las producidas por las células huésped. [5]
Se informaron efectos reactógenos fuertes pero transitorios en ensayos de nuevas vacunas de ARNm contra la COVID-19; la mayoría de las personas no experimentarán efectos secundarios graves que incluyen fiebre y fatiga. Los efectos secundarios graves se definen como aquellos que impiden la actividad diaria. [95]
Eficacia
Las vacunas de ARNm COVID-19 de Moderna y Pfizer-BioNTech tienen tasas de eficacia del 90 al 95 por ciento [ cita necesaria ] . Los ensayos anteriores de medicamentos con ARNm sobre patógenos distintos del COVID-19 no fueron efectivos y tuvieron que abandonarse en las primeras fases de los ensayos. El motivo de la eficacia de las nuevas vacunas de ARNm no está claro. [96]
La médica y científica Margaret Liu afirmó que la eficacia de las nuevas vacunas de ARNm contra la COVID-19 podría deberse al "gran volumen de recursos" que se destinaron al desarrollo, o que las vacunas podrían estar "desencadenando una respuesta inflamatoria no específica al ARNm que podría estar intensificando su respuesta inmune específica, dado que la técnica de nucleósidos modificados redujo la inflamación pero no la eliminó por completo", y que "esto también puede explicar las reacciones intensas como dolores y fiebres reportadas en algunos receptores del ARNm SARS-CoV- 2 vacunas". Estas reacciones, aunque graves, fueron transitorias y otra opinión es que se creía que eran una reacción a las moléculas de liberación de fármacos lipídicos. [96]
Vacilación
Existe información errónea que implica que las vacunas de ARNm podrían alterar el ADN en el núcleo. [97] El ARNm en el citosol se degrada muy rápidamente antes de que tenga tiempo de ingresar al núcleo celular. De hecho, las vacunas de ARNm deben almacenarse a muy baja temperatura y libres de ARNasas para evitar la degradación del ARNm. El retrovirus puede ser ARN monocatenario (al igual que muchas vacunas contra el SARS-CoV-2 son ARN monocatenario) que ingresa al núcleo celular y utiliza la transcriptasa inversa para producir ADN a partir del ARN en el núcleo celular. Un retrovirus tiene mecanismos para importarse al núcleo, pero otros ARNm (como la vacuna) carecen de estos mecanismos. Una vez dentro del núcleo, la creación de ADN a partir de ARN no puede ocurrir sin una transcriptasa inversa y cebadores apropiados , que acompañan a un retrovirus, pero que no estarían presentes en otros ARNm exógenos (como una vacuna), incluso si pudieran ingresar al núcleo. [98]
Amplificación
Las vacunas de ARNm utilizan ARNm no amplificador (convencional) o ARNm autoamplificador. [99] Las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna utilizan ARNm no amplificador. Ambos tipos de ARNm continúan investigándose como métodos de vacuna contra otros patógenos potenciales y el cáncer. [33]
Sin amplificación
Mecanismo de las vacunas de ARNm no amplificantes y autoamplificadoras.
Las vacunas de ARNm iniciales utilizan una construcción de ARNm que no se amplifica. [67] El ARNm no amplificador tiene solo un marco de lectura abierto que codifica el antígeno de interés. [99] La cantidad total de ARNm disponible para la célula es igual a la cantidad liberada por la vacuna. La dosis está limitada por la cantidad de ARNm que puede administrar la vacuna. [100] Las vacunas no amplificadoras reemplazan la uridina con N1-metilpseudouridina en un intento de reducir la toxicidad. [101]
autoamplificador
Las vacunas de ARNm autoamplificador (ARNsa) replican su ARNm después de la transfección. [102] El ARNm autoamplificador tiene dos marcos de lectura abiertos . El primer marco, al igual que el ARNm convencional, codifica el antígeno de interés. El segundo marco codifica una ARN polimerasa dependiente de ARN (y sus proteínas auxiliares) que replica la construcción de ARNm en la célula. Esto permite dosis de vacuna más pequeñas. [102] Los mecanismos y, en consecuencia, la evaluación del ARNm autoamplificador pueden ser diferentes, ya que el ARNm autoamplificador es una molécula mucho más grande. [3]
Las vacunas SaRNA que se están investigando incluyen una vacuna contra la malaria . [103] Gritstone bio inició en 2021 un ensayo de fase 1 de una vacuna saRNA COVID-19, utilizada como vacuna de refuerzo . La vacuna está diseñada para atacar tanto la proteína de pico del virus SARS-CoV-2 como las proteínas virales que pueden ser menos propensas a la variación genética, para brindar una mayor protección contra las variantes del SARS-CoV-2. [104] [105] Las vacunas de ARNsa deben utilizar uridina, que es necesaria para que se produzca la reproducción. [101]
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Otras lecturas
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Scholia tiene perfil para vacuna de ARN (Q85795487).
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Conferencia 10 del MIT: Kizzmekia Corbett, Vacunas" en YouTube
Webcomic de xkcd que explica cómo funciona la vacuna utilizandopersonajes y situaciones de Star Wars .
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