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Síndromes progeroides

Los síndromes progeroides ( PS ) son un grupo de trastornos genéticos raros que imitan el envejecimiento fisiológico , haciendo que los individuos afectados parezcan mayores de lo que son. [1] [2] El término síndrome progeroide no implica necesariamente progeria ( síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford ), que es un tipo específico de síndrome progeroide.

Progeroide significa "que se asemeja al envejecimiento prematuro", una definición que puede aplicarse a una amplia gama de enfermedades. La enfermedad de Alzheimer familiar y la enfermedad de Parkinson familiar son dos enfermedades de envejecimiento acelerado bien conocidas que son más frecuentes en personas mayores. Afectan solo a un tejido y pueden clasificarse como síndromes progeroides unimodales. La progeria segmentaria, que se asocia con más frecuencia con el término síndrome progeroide, tiende a afectar a varios o todos los tejidos y hace que los individuos afectados presenten solo algunas de las características asociadas con el envejecimiento.

Se cree que todos los trastornos de este grupo son monogénicos , [3] lo que significa que surgen de mutaciones de un solo gen . La mayoría de los PS conocidos se deben a mutaciones genéticas que provocan defectos en el mecanismo de reparación del ADN o defectos en la lámina A/C .

Entre los ejemplos de PS se incluyen el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (BS), el síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), el síndrome de Cockayne (CS), el xeroderma pigmentoso (XP), la tricotiodistrofia (TTD), el síndrome combinado de xeroderma pigmentoso - Cockayne (XP-CS), la dermopatía restrictiva (RD) y el síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS). Las personas con estos trastornos tienden a tener una esperanza de vida reducida. [3] Los síndromes progeroides se han estudiado ampliamente en los campos del envejecimiento, la regeneración , las células madre y el cáncer . Los síndromes progeroides más estudiados son el síndrome de Werner y la progeria de Hutchinson-Gilford, ya que se considera que son los que más se parecen al envejecimiento natural . [3]

Defectos en la reparación del ADN

Una de las principales causas de los síndromes progeroides son las mutaciones genéticas , que provocan defectos en los procesos celulares que reparan el ADN . La teoría del daño del ADN en el envejecimiento propone que el envejecimiento es una consecuencia de la acumulación de daños naturales en el ADN . El daño acumulado puede surgir de especies reactivas de oxígeno (ROS), reacciones químicas (por ejemplo, con agentes intercalantes ), radiación , despurinación y desaminación . [ cita requerida ]

Las mutaciones en tres clases de proteínas reparadoras del ADN, las helicasas similares a proteínas RecQ (RECQL), las proteínas de reparación por escisión de nucleótidos (NER) y las proteínas de la envoltura nuclear LMNA (láminas) se han asociado con los siguientes síndromes progeroides: [ cita requerida ]

PS asociado a RecQ

RecQ es una familia de helicasas dependientes de ATP conservadas necesarias para reparar el ADN y prevenir la recombinación perjudicial y la inestabilidad genómica . [4] Las helicasas de ADN son enzimas que se unen al ADN de doble cadena y lo separan temporalmente. Este desenrollado es necesario durante la replicación del genoma bajo mitosis , pero en el contexto de la PS, es un paso necesario para reparar el ADN dañado. Por lo tanto, las helicasas de ADN mantienen la integridad de una célula, y los defectos en estas helicasas están relacionados con una mayor predisposición al cáncer y a los fenotipos de envejecimiento . [5] Por lo tanto, los individuos con PS asociada a RecQ muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer, [6] que es causado por la inestabilidad genómica y el aumento de las tasas de mutación. [7]

Hay cinco genes que codifican RecQ en humanos (RECQ1-5), y los defectos en RECQL2/WRN, RECQL3/BLM y RECQL4 conducen al síndrome de Werner (WS), síndrome de Bloom (BS) y síndrome de Rothmund-Thomson (RTS), respectivamente. [4] [8] A nivel celular, las células de los individuos afectados presentan anomalías cromosómicas, inestabilidad genómica y sensibilidad a mutágenos . [7]

Síndrome de Werner

El síndrome de Werner se hereda de forma autosómica recesiva, lo que significa que ambos padres deben contribuir con un alelo disfuncional para que un individuo desarrolle la enfermedad.

El síndrome de Werner (WS) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente. [9] [10] Tiene una tasa de incidencia global de menos de 1 en 100.000 nacidos vivos, [9] aunque las incidencias en Japón y Cerdeña son más altas, donde afecta a 1 en 20.000-40.000 y 1 en 50.000, respectivamente. [11] [12] En 2006, se notificaron aproximadamente 1.300 casos de WS en todo el mundo. [3] Los individuos afectados suelen crecer y desarrollarse normalmente hasta la pubertad , cuando no experimentan el típico estirón de crecimiento adolescente . La edad media de diagnóstico es de veinticuatro años. [13] La mediana y la media de edad de muerte son 47-48 y 54 años, respectivamente; [14] la principal causa de muerte es la enfermedad cardiovascular o el cáncer. [3] [13]

Las personas afectadas pueden presentar retraso del crecimiento, baja estatura, encanecimiento prematuro del cabello, pérdida de cabello , arrugas , envejecimiento prematuro de la cara, narices picudas , atrofia de la piel (desgaste) con lesiones similares a la esclerodermia , pérdida de tejido graso , deposición anormal de grasa que conduce a piernas y brazos delgados, y ulceraciones graves alrededor del tendón de Aquiles y los maléolos . Otros signos incluyen cambio en la voz, volviéndola débil, ronca o aguda; atrofia de las gónadas , que conduce a una reducción de la fertilidad ; cataratas bilaterales (opacidad del cristalino); arteriosclerosis prematura (engrosamiento y pérdida de elasticidad de las arterias); calcinosis (depósitos de calcio en los vasos sanguíneos); aterosclerosis (bloqueo de los vasos sanguíneos); diabetes tipo 2 ; pérdida de masa ósea ; telangiectasia ; y neoplasias malignas . [3] [9] De hecho, la prevalencia de cánceres raros, como los meningiomas , aumenta en individuos con síndrome de Werner. [15]

Aproximadamente el 90% de las personas con síndrome de Werner tienen alguna de una variedad de mutaciones en el gen epónimo, WRN , el único gen actualmente conectado al síndrome de Werner. [14] WRN codifica la proteína WRNp, una proteína de 1432 aminoácidos con un dominio central que se asemeja a los miembros de las helicasas RecQ. WRNp es activo en el desenrollado del ADN, un paso necesario en la reparación del ADN y la replicación del ADN . [10] [11] Dado que la función de WRNp depende del ADN, solo es funcional cuando se localiza en el núcleo.

Las mutaciones que causan el síndrome de Werner sólo ocurren en las regiones del gen que codifican para la proteína y no en las regiones no codificantes . [16] Estas mutaciones pueden tener una variedad de efectos. Pueden disminuir la estabilidad del ARN mensajero transcrito (ARNm), lo que aumenta la velocidad a la que se degradan. Con menos ARNm, menos están disponibles para ser traducidos a la proteína WRNp. Las mutaciones también pueden conducir al truncamiento (acortamiento) de la proteína WRNp, lo que lleva a la pérdida de su secuencia de señal de localización nuclear , que normalmente la transportaría al núcleo donde puede interactuar con el ADN. Esto conduce a una reducción en la reparación del ADN. [16] Además, las proteínas mutadas tienen más probabilidades de degradarse que las WRNp normales. [11] Además de causar defectos en la reparación del ADN, su asociación aberrante con p53 regula a la baja la función de p53, lo que lleva a una reducción en la apoptosis dependiente de p53 y aumenta la supervivencia de estas células disfuncionales. [17]

Las células de los individuos afectados tienen una esperanza de vida reducida en cultivo , [18] más roturas y translocaciones cromosómicas [19] y deleciones extensas. [20] Estos daños en el ADN, aberraciones cromosómicas y mutaciones pueden a su vez causar más fenotipos de envejecimiento independientes de RecQ. [ cita requerida ]

Síndrome de Bloom

El síndrome de Bloom (SB) es un trastorno autosómico recesivo muy poco frecuente. [21] Se desconocen las tasas de incidencia, aunque se sabe que es más alta en personas de origen judío asquenazí , presentándose en alrededor de 1 de cada 50.000. Aproximadamente un tercio de las personas que padecen SB son de ascendencia judía asquenazí. [ cita requerida ]

No existe evidencia en el Registro del Síndrome de Bloom ni en la literatura médica revisada por pares de que el síndrome de Bloom sea una afección progeroide asociada con el envejecimiento avanzado. [ cita requerida ] Sin embargo, está asociado con el cáncer de aparición temprana y la diabetes de tipo adulto y también con el síndrome de Werner, [ cita requerida ] que es un síndrome progeroide, a través de la mutación en las helicasas RecQ. Estas asociaciones han llevado a la especulación de que el síndrome de Bloom podría estar asociado con el envejecimiento. Desafortunadamente, la esperanza de vida promedio de las personas con síndrome de Bloom es de 27 años; en consecuencia, no hay suficiente información para descartar por completo la posibilidad de que el síndrome de Bloom esté asociado con algunas características del envejecimiento. [ cita requerida ]

Las personas con síndrome de Down comienzan su vida con un peso y una estatura bajos cuando nacen. Incluso en la edad adulta, suelen permanecer por debajo de los 1,50 metros de altura. [22] Las personas con síndrome de Down se caracterizan por un peso y una estatura bajos y rasgos faciales anormales, en particular una cara alargada y estrecha con una mandíbula inferior pequeña, una nariz grande y orejas prominentes. La mayoría también desarrolla fotosensibilidad , que hace que los vasos sanguíneos se dilaten y conduce al enrojecimiento de la piel, que generalmente se presenta como una "mancha de piel enrojecida con forma de mariposa en la nariz y las mejillas". [23] Otras características del síndrome de Down incluyen problemas de aprendizaje , un mayor riesgo de diabetes , reflujo gastroesofágico (RGE) y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El RGE también puede provocar infecciones recurrentes del tracto respiratorio superior , los oídos y los pulmones durante la infancia. El síndrome de Down causa infertilidad en los varones y reducción de la fertilidad y menopausia de aparición temprana en las mujeres. De acuerdo con cualquier PS asociado a RecQ, las personas con síndrome de Behçet tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer, a menudo más de un tipo. [ cita requerida ]

El síndrome de Bloom es causado por mutaciones en el gen BLM, que codifica la proteína del síndrome de Bloom , una helicasa RecQ. [24] Estas mutaciones pueden ser de cambio de marco , sin sentido , sin sentido o mutaciones de otros tipos y es probable que causen deleciones en el producto del gen. [25] [26] Además de la actividad de la helicasa que es común a todas las hélices RecQ, también actúa para prevenir la recombinación homóloga inapropiada . Durante la replicación del genoma, las dos copias de ADN, llamadas cromátidas hermanas , se mantienen juntas a través de una estructura llamada centrómero . Durante este tiempo, las copias homólogas (correspondientes) están en estrecha proximidad física entre sí, lo que les permite "cruzarse" e intercambiar información genética, un proceso llamado recombinación homóloga . La recombinación homóloga defectuosa puede causar mutación e inestabilidad genética. [27] Esta recombinación defectuosa puede introducir huecos y roturas en el genoma y alterar la función de los genes, lo que puede provocar retraso del crecimiento, envejecimiento y un mayor riesgo de cáncer. Introduce huecos y roturas en el genoma y altera la función de los genes, lo que a menudo provoca retraso del crecimiento, envejecimiento y un mayor riesgo de cáncer. La proteína del síndrome de Bloom interactúa con otras proteínas, como la topoisomerasa IIIα y RMI2, [28] [29] [30] y suprime los eventos de recombinación ilegítima entre secuencias que son divergentes de la homología estricta, manteniendo así la estabilidad del genoma. [27] Los individuos con BS tienen una mutación de pérdida de función , lo que significa que la recombinación ilegítima ya no se suprime, lo que conduce a tasas más altas de mutación (~10-100 veces superiores a lo normal, dependiendo del tipo de célula). [31] [32]

PS asociado a la proteína NER

La reparación por escisión de nucleótidos es un mecanismo de reparación del ADN. Existen tres vías de reparación por escisión: reparación por escisión de nucleótidos (NER), reparación por escisión de bases (BER) y reparación de desajustes del ADN (MMR). En la NER, la cadena de ADN dañada se elimina y la cadena intacta se conserva como plantilla para la formación de una secuencia complementaria con la ADN polimerasa. La ADN ligasa une las cadenas para formar dsADN. Existen dos subvías para la NER, que difieren solo en su mecanismo de reconocimiento: la NER genómica global (GG-NER) y la NER acoplada a la transcripción (TC-NER). [ cita requerida ]

Los defectos en la vía NER se han relacionado con síndromes progeroides. Hay 28 genes en esta vía. Las personas con defectos en estos genes a menudo tienen defectos de desarrollo y presentan neurodegeneración . También pueden desarrollar CS, XP y TTD, [33] a menudo en combinación entre sí, como en el caso del síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS). [34] Las variantes de estas enfermedades, como el síndrome de DeSanctis-Cacchione y el síndrome cerebro-óculo-facio-esquelético (COFS), también pueden ser causadas por defectos en la vía NER. Sin embargo, a diferencia del PS asociado a RecQ, no todas las personas afectadas por estas enfermedades tienen un mayor riesgo de cáncer. [3] Todos estos trastornos pueden ser causados ​​por mutaciones en un solo gen, XPD, [35] [36] [37] [38] o en otros genes. [39]

Síndrome de Cockayne

El síndrome de Cockayne (SC) es un síndrome autosómico recesivo poco frecuente. Existen tres tipos de SC, que se distinguen por su gravedad y edad de aparición. Se presenta a una tasa de aproximadamente 1 en 300.000-500.000 en los Estados Unidos y Europa. [40] [41] La edad media de muerte es de ~12 años, [42] aunque las diferentes formas difieren significativamente. Los individuos con la forma tipo I (o clásica) del trastorno suelen mostrar los primeros síntomas entre uno y tres años y tienen una esperanza de vida de entre 20 y 40 años. El síndrome de Cockayne tipo II (SCC) es más grave: los síntomas están presentes al nacer y los individuos viven aproximadamente hasta los 6-7 años de edad. [3] El tipo III tiene los síntomas más leves, se presenta por primera vez más tarde en la infancia, [41] y la causa de muerte suele ser un deterioro grave del sistema nervioso e infecciones del tracto respiratorio. [43]

Las personas con síndrome de Down parecen envejecidas prematuramente y presentan un retraso grave del crecimiento que conduce a una estatura baja. Tienen una cabeza pequeña (menor que la desviación estándar de -3), [44] no aumentan de peso y no crecen . También tienen fotosensibilidad cutánea extrema (sensibilidad a la luz solar), anomalías del desarrollo neurológico y sordera, y a menudo presentan lipoatrofia, piel atrófica, caries dentales graves , pelo escaso, depósitos de calcio en las neuronas, cataratas, pérdida auditiva neurosensorial, retinopatía pigmentaria y anomalías óseas. Sin embargo, no tienen un mayor riesgo de cáncer. [ cita requerida ]

Se sabe que los tipos I y II son causados ​​por la mutación de un gen específico. La CSA es causada por mutaciones en el gen de complementación cruzada 8 ( ERCC8 ), que codifica la proteína CSA. Se cree que estas mutaciones causan un empalme alternativo del pre-ARNm que conduce a una proteína anormal. [45] La CSB es causada por mutaciones en el gen ERCC6 , que codifica la proteína CSB. [46] La CSA y la CSB están involucradas en la NER acoplada a la transcripción (TC-NER), que está involucrada en la reparación del ADN; ubiquitinan la ARN polimerasa II , deteniendo su progreso permitiendo así que se lleve a cabo el mecanismo TC-NER. [47] La ​​ARN polimerasa II ubiquitinada luego se disocia y se degrada a través del proteasoma . [48] ​​Las mutaciones en ERCC8, ERCC6 o ambos significan que el ADN ya no se repara a través de TC-NER y la acumulación de mutaciones conduce a la muerte celular, lo que puede contribuir a los síntomas del síndrome de Cockayne. [41]

Xeroderma pigmentoso

Una niña guatemalteca de ocho años con xeroderma pigmentoso. A los niños con XP se los suele llamar coloquialmente Niños de la Noche. [49]

El xeroderma pigmentoso (XP) es un trastorno autosómico recesivo poco frecuente que afecta a aproximadamente un caso por millón en los Estados Unidos y las poblaciones autóctonas de Europa [40], pero con una tasa de incidencia más alta en Japón, el norte de África y Oriente Medio. [50] Se han publicado 830 casos entre 1874 y 1982. [51] El trastorno se presenta en la infancia o la niñez temprana.

El xeroderma pigmentoso afecta principalmente a los ojos y la piel. Las personas con XP tienen una sensibilidad extrema a la luz en el rango ultravioleta a partir de uno a dos años de edad, [51] y causa quemaduras solares , pecas en la piel, piel seca y pigmentación después de la exposición. [52] Cuando el ojo se expone a la luz solar, se irrita y se inyecta en sangre , y la córnea se vuelve turbia. Alrededor del 30% de las personas afectadas también desarrollan anomalías neurológicas, incluyendo sordera , mala coordinación, disminución de las capacidades intelectuales, dificultad para tragar y hablar, y convulsiones; estos efectos tienden a empeorar progresivamente con el tiempo. Todas las personas afectadas tienen un riesgo 1000 veces mayor de desarrollar cáncer de piel : [53] la mitad de la población afectada desarrolla cáncer de piel a los 10 años, generalmente en las áreas más expuestas a la luz solar (por ejemplo, cara, cabeza o cuello). [54] El riesgo de otros cánceres como tumores cerebrales , cáncer de pulmón y cánceres oculares también aumenta. [55]

Existen ocho tipos de XP (XP-A a XP-G), además de un tipo de variante (XP-V), todos categorizados en función de la causa genética. XP puede ser causado por mutaciones en cualquiera de estos genes: DDB2 , ERCC2 , ERCC3 , ERCC4 , ERCC5 , XPA , XPC . Todos estos genes están involucrados en la vía de reparación NER que repara el ADN dañado. La forma variante, XP-V, es causada por mutaciones en el gen POLH , que a diferencia del resto no codifica componentes de la vía NER pero produce una ADN polimerasa que permite la síntesis translesional precisa del daño del ADN resultante de la radiación UV; su mutación conduce a un aumento general de la mutación dependiente de UV, que en última instancia causa los síntomas de XP. [ cita requerida ]

Tricotiodistrofia

La tricotiodistrofia (TTD) es una enfermedad autosómica recesiva poco frecuente cuyos síntomas se extienden a través de múltiples sistemas [56] y pueden variar mucho en gravedad. La tasa de incidencia de TTD se estima en 1,2 por millón en Europa occidental. [40] Los casos más leves causan cabello ralo y quebradizo, lo que se debe a la falta de azufre , [57] un elemento que forma parte de las proteínas de la matriz que le dan fuerza al cabello. [58] Los casos más graves causan retraso en el desarrollo, discapacidad intelectual significativa e infección recurrente; los casos más graves provocan la muerte en la infancia o la niñez temprana. [ cita requerida ]

La TTD también afecta a la madre del niño afectado durante el embarazo, cuando puede sufrir hipertensión arterial inducida por el embarazo y desarrollar el síndrome HELLP . El bebé tiene un alto riesgo de nacer de forma prematura y tendrá bajo peso al nacer . Después del nacimiento, el crecimiento normal del niño se retrasa, lo que da lugar a una estatura baja.

Otros síntomas incluyen piel escamosa , anomalías en las uñas de las manos y los pies, opacidad del cristalino del ojo desde el nacimiento ( cataratas congénitas ), mala coordinación y anomalías oculares y esqueléticas. La mitad de las personas afectadas también experimentan fotosensibilidad a la luz ultravioleta. [56]

La TTD es causada por mutaciones en uno de tres genes, ERCC2 , ERCC3 o GTF2H5 , los dos primeros de los cuales también están relacionados con el xeroderma pigmentoso. Sin embargo, los pacientes con TTD no muestran un mayor riesgo de desarrollar cáncer de piel, a diferencia de los pacientes con XP. [57] Los tres genes asociados con TTD codifican XPB, XPD y p8/TTDA del complejo del factor de transcripción general IIH (TFIIH), [59] que está involucrado en la transcripción y la reparación del daño del ADN. Las mutaciones en uno de estos genes causan la reducción de la transcripción génica, que puede estar involucrada en el desarrollo (incluido el desarrollo placentario ), [60] y, por lo tanto, puede explicar el retraso en las capacidades intelectuales, en algunos casos; [57] estas mutaciones también conducen a la reducción en la reparación del ADN, causando fotosensibilidad. [57] [61]

También existe una forma de TTD sin fotosensibilidad, aunque su mecanismo no está claro. El gen MPLKIP se ha asociado con esta forma de TTD, aunque representa solo el 20% de todos los casos conocidos de la forma no fotosensible de TTD, y la función de su producto génico tampoco está clara. Las mutaciones en el gen TTDN1 explican otro 10% de los casos de TTD no fotosensible. [62] La función del producto génico de TTDN1 es desconocida, pero los órganos sexuales de los individuos con esta forma de TTD a menudo no producen hormonas, una condición conocida como hipogonadismo . [62]

Defectos en laminas A/C

La lámina es necesaria en la membrana nuclear interna para garantizar que el núcleo mantenga su forma. Las mutaciones en LMNA provocan una disfunción de la lámina y el núcleo ya no puede mantener su forma. Esto conduce a una mala ubicación de la heterocromatina, que normalmente se encuentra muy cerca de la matriz nuclear o con ella, a la formación de vesículas nucleares y a una mala regulación de la expresión génica.

[ cita requerida ]

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y la dermopatía restrictiva (DR) son dos PS causados ​​por un defecto en la lámina A/C, que está codificada por el gen LMNA . [63] [64] La lámina A es un componente nuclear principal que determina la forma y la integridad del núcleo , al actuar como una proteína de andamiaje que forma una red filamentosa subyacente a la envoltura nuclear interna , la membrana que rodea el núcleo.

Síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford

Niña con HGPS ( izquierda ). Esta afección es causada por una disfunción de la lámina que no puede mantener la forma nuclear ( normal arriba, anormal abajo ).

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford es una enfermedad autosómica dominante del desarrollo extremadamente rara, caracterizada por un envejecimiento prematuro y acelerado (~7 veces la tasa normal) [65] que comienza en la infancia. Afecta a 1 de cada ~4 millones de recién nacidos; se han notificado más de 130 casos en la literatura desde el primer caso descrito en 1886. [66] La edad media de diagnóstico es de ~3 años y la edad media de muerte es de ~13 años. La causa de muerte suele ser un infarto de miocardio, causado por el endurecimiento grave de las arterias (arteriosclerosis). [67] Actualmente no hay tratamiento disponible. [68]

Los individuos con HGPS típicamente parecen normales al nacer, pero su crecimiento está severamente retardado, resultando en baja estatura, un peso corporal muy bajo y retraso en la erupción dentaria. Sus proporciones faciales/craneales y rasgos faciales son anormales, caracterizados por ojos más grandes de lo normal, nariz delgada y picuda, labios finos, mentón y mandíbula pequeños ( micrognatia ), orejas prominentes, pelo del cuero cabelludo, cejas y pestañas, pérdida de cabello , cabeza grande , fontanela grande y apariencia general envejecida. Otras características incluyen alteraciones esqueléticas (osteólisis, osteoporosis), amiotrofia (pérdida de músculo), lipodistrofia y atrofia de la piel (pérdida de tejido subcutáneo y grasa) con lesiones focales esclerodermatosas, aterosclerosis severa y venas prominentes en el cuero cabelludo. [69] Sin embargo, el nivel de función cognitiva, habilidades motoras y riesgo de desarrollar cáncer no se ve afectado significativamente. [66]

El HGPS es causado por mutaciones esporádicas (no heredadas de los padres) en el gen LMNA , que codifica la lamina A. [63] [64] Específicamente, la mayoría de los HGPS son causados ​​por una mutación puntual dominante de novo p.G608G (GGC > GGT). [64] Esta mutación hace que un sitio de empalme dentro del exón 11 del pre-ARNm entre en acción, lo que lleva a que se eliminen los últimos 150 pares de bases de ese exón y, en consecuencia, los 50 aminoácidos cerca del extremo C. [64] Esto da como resultado un precursor de lamina A truncado (también conocido como progerina o LaminAΔ50). [70]

Después de ser traducida, se añade un farnesol a la prelamina A mediante la proteína farnesiltransferasa ; esta farnesilación es importante para dirigir la lamina a la envoltura nuclear, donde mantiene su integridad. Normalmente, la lamina A es reconocida por ZMPSTE24 (FACE1, una metaloproteasa ) y escindida, eliminando el farnesol y algunos otros aminoácidos.

En el precursor de la lámina A truncada, esta escisión no es posible y la prelamina A no puede madurar. Cuando la prelamina A truncada se localiza en la envoltura nuclear, no se procesa y se acumula, [71] lo que lleva a la "lobulación de la envoltura nuclear, engrosamiento de la lámina nuclear, pérdida de heterocromatina periférica y agrupamiento de poros nucleares", lo que hace que el núcleo pierda su forma e integridad. [72] La prelamina A también mantiene el farnesilo y una fracción de metilo en su residuo de cisteína C-terminal, lo que garantiza su localización continua en la membrana. Cuando se previene esta farnesilación utilizando un inhibidor de la farnesiltransferasa (FTI), las anomalías en la forma nuclear se reducen significativamente. [71] [73]

El HGPS se considera autosómico dominante, lo que significa que solo se necesita mutar una de las dos copias del gen LMNA para producir este fenotipo. Como el fenotipo está causado por una acumulación de la prelamina A truncada, solo es suficiente la mutación en uno de los dos genes. [72] Se ha demostrado que al menos otras 16 mutaciones en la lamina A/C, [74] [75] o defectos en el gen ZMPSTE24 , [76] causan HGPS y otros síntomas similares a la progeria, aunque estos están menos estudiados.

La reparación de las roturas de doble cadena de ADN puede ocurrir mediante uno de dos procesos, unión de extremos no homólogos (NHEJ) o recombinación homóloga (HR). Las láminas de tipo A promueven la estabilidad genética al mantener los niveles de proteínas que tienen papeles clave en NHEJ y HR. [77] Las células de ratón deficientes para la maduración de prelamina A muestran un mayor daño del ADN y aberraciones cromosómicas y tienen una mayor sensibilidad a los agentes que dañan el ADN. [78] En HGPS, la incapacidad de reparar adecuadamente los daños del ADN debido a la lámina de tipo A defectuosa puede causar aspectos del envejecimiento prematuro (ver teoría del daño del ADN del envejecimiento ).

Dermopatía restrictiva

La dermopatía restrictiva (DR), también llamada síndrome de contractura cutánea tensa, es una genodermatosis perinatal autosómica recesiva rara y letal . [79] Dos causas conocidas de la DR son las mutaciones en el gen LMNA , que conducen a la producción de un precursor de prelamina A truncado, y las inserciones en el ZMPSTE24 , que conducen a un codón de terminación prematuro. [79]

Las personas con RD presentan retraso del crecimiento que comienza en el útero , piel tirante y rígida con erosiones, vasculatura superficial prominente e hiperqueratosis epidérmica , rasgos faciales anormales (boca pequeña, nariz pequeña y apretada y micrognatia), pestañas y cejas escasas o ausentes, defectos de mineralización del cráneo, clavículas displásicas delgadas, hipoplasia pulmonar y contracturas articulares múltiples. La mayoría de las personas afectadas mueren en el útero o son mortinatos, y los nacidos vivos generalmente mueren en una semana. [ cita requerida ]

Defectos en FBN1

Los pacientes con síndrome de lipodistrofia progeroide de Marfan suelen presentar lipodistrofia congénita y una apariencia progeroide neonatal. [80] [81] A veces identificados como pacientes con síndrome progeroide neonatal , el término es inapropiado ya que no presentan envejecimiento acelerado. [82] La afección es causada por mutaciones cerca del extremo 3' del gen FBN1 . [80] [81] [82] [83] [84] [85] [ citas excesivas ]

Una causa común del envejecimiento prematuro

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford, el síndrome de Werner y el síndrome de Cockayne son los tres trastornos genéticos en los que los pacientes presentan características de envejecimiento prematuro. El envejecimiento prematuro también se desarrolla en algunos modelos animales que tienen alteraciones genéticas. [86] [87] Aunque los pacientes con estos síndromes y los modelos animales con síntomas de envejecimiento prematuro tienen diferentes antecedentes genéticos, todos tienen estructuras anormales de tejidos/órganos como resultado de un desarrollo defectuoso. La teoría del envejecimiento por acumulación de reparaciones defectuosas [88] [89] sugiere que la anormalidad de la estructura del tejido es el punto común entre el envejecimiento prematuro y el envejecimiento normal. [90] El envejecimiento prematuro es el resultado de una mala construcción durante el desarrollo como consecuencia de mutaciones genéticas, mientras que el envejecimiento normal es el resultado de la acumulación de reparaciones defectuosas para la supervivencia de un organismo. Por lo tanto, el proceso de desarrollo y el de envejecimiento están acoplados por la mala construcción y la mala reconstrucción (mala reparación) de la estructura de un organismo. [ cita requerida ]

Causas desconocidas

Síndrome de Wiedemann-Rautenstrauch

El síndrome de Wiedemann–Rautenstrauch (WR) , también conocido como síndrome progeroide neonatal , [91] es un síndrome progeroide autosómico recesivo. Se han notificado más de 30 casos. [92] La mayoría de los individuos afectados mueren a los siete meses de edad, pero algunos sobreviven hasta la adolescencia.

La WR se asocia con anomalías en la maduración ósea y el metabolismo de lípidos y hormonas. [93] Los individuos afectados presentan retraso del crecimiento intrauterino y posnatal, lo que lleva a una estatura baja y una apariencia envejecida desde el nacimiento. Tienen anomalías físicas que incluyen una cabeza grande (macrocefalia), cabello escaso, venas prominentes del cuero cabelludo, párpados plegados hacia adentro , fontanelas anteriores ensanchadas, mejillas hundidas (hipoplasia malar), pérdida general de tejido graso debajo de la piel, erupción dental tardía, patrón anormal del cabello , narices picudas, discapacidad intelectual de leve a grave y dismorfia . [94]

Se desconoce la causa de la WR, aunque se han implicado defectos en la reparación del ADN. [92]

Síndrome de Rothmund-Thomson

Se clasifica como un defecto autosómico recesivo , pero la patología aún debe investigarse en profundidad.

Cáncer

Algunos síndromes progeroides segmentarios, como el síndrome de Werner (WS), el síndrome de Bloom (BS), los síndromes de Rothmund-Thomson (RTS) y el síndrome combinado de xeroderma pigmentosa-Cockayne (XP-CS), se asocian con un mayor riesgo de desarrollar cáncer en el individuo afectado; dos excepciones son la progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) y el síndrome de Cockayne. [95]

Modelos animales

En modelos animales para síndromes progeroides, las primeras observaciones han detectado anomalías en la función mitocondrial general, [96] [97] la transducción de señales entre receptores de membrana , [98] y proteínas reguladoras nucleares .

Otro

Alteraciones del metabolismo de lípidos y carbohidratos, un trastorno de repetición de tripletes (distrofia miotónica) y un trastorno idiopático

Sociedad y cultura popular

Gente

Hayley Okines era una niña inglesa que padecía progeria clásica y que se hizo famosa por sus esfuerzos para difundir la concienciación sobre esta enfermedad. Apareció en los medios de comunicación. [99]

Lizzie Velásquez es una oradora motivacional estadounidense que padece un síndrome que se parece a la progeria, aunque su naturaleza exacta no está clara; ahora se cree que es una forma de síndrome progeroide neonatal. [100] Velásquez es una defensora de la lucha contra el acoso escolar. [101] [102]

Jesper Sørensen es ampliamente reconocido en Dinamarca como el único hijo de Dinamarca y Escandinavia con progeria (a fecha de 2008). [103] Su fama surgió después de un documental en 2008 en TV 2 sobre Sørensen. [104]

Literatura y teatro

El cuento de F. Scott Fitzgerald de 1922 El curioso caso de Benjamin Button trata sobre un niño que nació con la apariencia de un hombre de 70 años y que envejece al revés. Se cree que este cuento está inspirado en la progeria. [105] La descripción de la familia ficticia Smallweed en Bleak House de Charles Dickens sugiere que los personajes tenían progeria. [106] Christopher Snow, el personaje principal de la trilogía Moonlight Bay de Dean Koontz , tiene xeroderma pigmentoso, al igual que Luke de la novela de 2002 Going Out de Scarlett Thomas . En la novela visual Chaos;Head , el personaje Shogun finalmente muere de un síndrome progeroide, y en su secuela Chaos;Child , más personajes padecen este mismo síndrome progeroide ficticio, que para entonces se llama síndrome del niño del caos. [ cita requerida ] En Kimberly Akimbo , una obra de 2000 de David Lindsay-Abaire , y su adaptación del mismo nombre ganadora del premio Tony al mejor musical , el personaje principal, Kimberly Levaco, tiene una condición similar a la progeria sin nombre.

Película

Paa , una película de comedia dramática india de 2009, presenta a un protagonista, Auro ( Amitabh Bachchan ), que tiene progeria. Jack es una película de comedia dramática estadounidense de 1996, en la que el personaje principal (interpretado por Robin Williams ) tiene síndrome de Werner. Taiyou no Uta , una película japonesa de 2006, presenta a Kaoru Amane (interpretada por Yui ), una niña de 16 años que tiene xeroderma pigmentoso.

Véase también

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