La terapia de reemplazo hormonal ( TRH ), también conocida como terapia hormonal menopáusica o terapia hormonal posmenopáusica , es una forma de terapia hormonal utilizada para tratar los síntomas asociados con la menopausia femenina . [1] [2] Los efectos de la menopausia pueden incluir síntomas como sofocos , envejecimiento acelerado de la piel, sequedad vaginal , disminución de la masa muscular y complicaciones como osteoporosis (pérdida ósea), disfunción sexual y atrofia vaginal . En su mayoría son causados por niveles bajos de hormonas sexuales femeninas (por ejemplo, estrógenos ) que ocurren durante la menopausia. [1] [2]
Los estrógenos y los progestágenos son los principales fármacos hormonales utilizados en la TRH. La progesterona es la principal hormona sexual femenina que se produce de forma natural y también se fabrica en forma de fármaco que se utiliza en la terapia hormonal de la menopausia. [1] Aunque ambas clases de hormonas pueden tener beneficios sintomáticos, el progestágeno se agrega específicamente a los regímenes de estrógeno, a menos que se haya extirpado el útero , para evitar el mayor riesgo de cáncer de endometrio. La terapia con estrógenos sin oposición promueve la hiperplasia endometrial y aumenta el riesgo de cáncer , mientras que el progestágeno reduce este riesgo. [3] [4] A veces también se utilizan andrógenos como la testosterona . [5] La TRH está disponible a través de una variedad de rutas diferentes . [1] [2]
Los efectos a largo plazo de la TRH en la mayoría de los sistemas orgánicos varían según la edad y el tiempo transcurrido desde la última exposición fisiológica a las hormonas, y puede haber grandes diferencias en los regímenes individuales, factores que han dificultado el análisis de los efectos. [6] La Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI) es un estudio en curso de más de 27.000 mujeres que comenzó en 1991, y los análisis más recientes sugieren que, cuando se inicia dentro de los 10 años posteriores a la menopausia, la TRH reduce la mortalidad por todas las causas y los riesgos de enfermedad coronaria. , osteoporosis y demencia; después de 10 años, los efectos beneficiosos sobre la mortalidad y la enfermedad coronaria ya no son evidentes, aunque existen menores riesgos de fracturas de cadera y vertebrales y un mayor riesgo de tromboembolismo venoso cuando se toma por vía oral. [7] [8]
El reemplazo hormonal "bioidéntico" es un desarrollo del siglo XXI y utiliza compuestos manufacturados con "exactamente la misma estructura química y molecular que las hormonas que se producen en el cuerpo humano". [9] Se trata principalmente de esteroides derivados de plantas [10] y pueden ser un componente de preparaciones compuestas farmacéuticas registradas o hechas a medida ; estas últimas generalmente no son recomendadas por los organismos reguladores debido a su falta de estandarización y supervisión formal. [11] El reemplazo de hormonas bioidénticas tiene una investigación clínica inadecuada para determinar su seguridad y eficacia a partir de 2017. [12]
Las indicaciones actuales de uso de la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) incluyen el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia , como los sofocos vasomotores o la atrofia vaginal , y la prevención de la osteoporosis . [13]
Los usos aprobados de la TRH en los Estados Unidos incluyen el tratamiento a corto plazo de los síntomas de la menopausia, como los sofocos y la atrofia vaginal, y la prevención de la osteoporosis. [13] El Colegio Americano de Obstetricia y Ginecología (ACOG) aprueba la TRH para el alivio sintomático de los síntomas de la menopausia, [14] y recomienda su uso después de los 65 años en escenarios apropiados. [15] La reunión anual de 2016 de la Sociedad Norteamericana de Menopausia (NAMS) mencionó que la TRH puede tener más beneficios que riesgos en mujeres antes de los 60 años. [16]
Una opinión de expertos consensuada publicada por The Endocrine Society afirmó que cuando se toma durante la perimenopausia o los primeros años de la menopausia, la TRH conlleva menos riesgos que los publicados anteriormente y reduce la mortalidad por todas las causas en la mayoría de los escenarios. [17] La Asociación Estadounidense de Endocrinólogos Clínicos (AACE) también ha publicado declaraciones de posición aprobando la TRH cuando sea apropiado. [12]
Las mujeres que reciben este tratamiento suelen ser menopáusicas posmenopáusicas , perimenopáusicas o inducidas quirúrgicamente . La menopausia es el cese permanente de la menstruación resultante de la pérdida de la actividad folicular ovárica, definida como el inicio doce meses después del último ciclo menstrual natural. Este período de doce meses divide la menopausia en períodos de transición tempranos y tardíos conocidos como "perimenopausia" y "posmenopausia". [4] La menopausia prematura puede ocurrir si los ovarios se extirpan quirúrgicamente , como se puede hacer para tratar el cáncer de ovario o de útero .
Desde el punto de vista demográfico, la gran mayoría de los datos disponibles corresponden a mujeres estadounidenses posmenopáusicas con enfermedades preexistentes concurrentes y una edad promedio superior a 60 años. [18]
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La TRH se administra a menudo como un alivio a corto plazo de los síntomas de la menopausia durante la perimenopausia . [19] Los posibles síntomas de la menopausia incluyen: [1] [2]
Los más comunes son la pérdida del deseo sexual y la sequedad vaginal . [4] [22]
La TRH puede ayudar con la falta de deseo sexual y la disfunción sexual que pueden ocurrir con la menopausia. Las encuestas epidemiológicas de mujeres entre 40 y 69 años sugieren que el 75% de las mujeres permanecen sexualmente activas después de la menopausia. [4] Con una esperanza de vida cada vez mayor, las mujeres de hoy viven un tercio o más de sus vidas en un estado posmenopáusico, un período durante el cual una sexualidad saludable puede ser parte integral de su calidad de vida . [23]
La disminución de la libido y la disfunción sexual son problemas comunes en las mujeres posmenopáusicas, entidad referida al trastorno del deseo sexual hipoactivo (HSDD); Sus signos y síntomas pueden mejorarse con la TRH. [5] [24] Durante este período se producen varios cambios hormonales, incluida una disminución del estrógeno y un aumento de la hormona folículo estimulante . Para la mayoría de las mujeres, la mayor parte de los cambios se producen durante las etapas perimenopáusicas tardías y posmenopáusicas. [4] También se producen disminuciones en la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y la inhibina (A y B). La testosterona está presente en las mujeres en un nivel más bajo que en los hombres, alcanzando un máximo a los 30 años y disminuyendo gradualmente con la edad; hay menos variación durante la transición menopáusica en relación con el estrógeno y la progesterona. [4]
Una declaración de posición de consenso global ha aconsejado que el reemplazo de testosterona posmenopáusica a niveles premenopáusicos puede ser eficaz para el HSDD. Sin embargo, la información de seguridad para el tratamiento con testosterona no está disponible más allá de dos años de terapia continua y no se recomienda dosificar por encima de los niveles fisiológicos. [25] Se ha descubierto que los parches de testosterona restauran el deseo sexual en mujeres posmenopáusicas. [26] No hay datos suficientes para evaluar el impacto del reemplazo de testosterona en las enfermedades cardíacas y el cáncer de mama; la mayoría de los ensayos incluyeron mujeres que tomaban estrógeno y progesterona concomitantes y la terapia con testosterona en sí misma tenía una duración relativamente corta. En el contexto de estos datos limitados, la terapia con testosterona no se ha asociado con eventos adversos. [25]
No todas las mujeres responden, especialmente aquellas con dificultades sexuales preexistentes. [22] El reemplazo de estrógeno puede restaurar las células vaginales, los niveles de pH y el flujo sanguíneo a la vagina, todo lo cual tiende a deteriorarse al inicio de la menopausia. El dolor o la incomodidad durante las relaciones sexuales parecen ser el componente que mejor responde al estrógeno. [22] También se ha demostrado que tiene efectos positivos en el tracto urinario. [22] El estrógeno también puede reducir la atrofia vaginal y aumentar la excitación sexual , la frecuencia y el orgasmo . [22]
La eficacia del reemplazo hormonal puede disminuir en algunas mujeres después de un uso prolongado. [22] Varios estudios también han encontrado que los efectos combinados de la terapia de reemplazo de estrógeno/andrógeno pueden aumentar la libido y la excitación en comparación con el estrógeno solo. [22] La tibolona , un esteroide sintético con propiedades estrogénicas, androgénicas y progestógenas que está disponible en Europa, tiene la capacidad de mejorar el estado de ánimo, la libido y la sintomatología física. En varios estudios controlados con placebo, se han observado mejoras en los síntomas vasomotores, la respuesta emocional, los trastornos del sueño, los síntomas físicos y el deseo sexual, aunque también conlleva un perfil de riesgo similar al de la TRH convencional. [5]
Hay una disminución significativa en el riesgo de fractura de cadera durante el tratamiento que, en menor grado, persiste después de suspender la TRH. [27] [28] También ayuda a la formación de colágeno , lo que a su vez mejora la resistencia del disco intervertebral y de los huesos. [29]
La terapia de reemplazo hormonal en forma de estrógenos y andrógenos puede ser eficaz para revertir los efectos del envejecimiento en los músculos. [30] Los niveles más bajos de testosterona se asocian con una menor densidad ósea y los niveles más altos de testosterona libre se asocian con menores tasas de fractura de cadera en mujeres mayores. [31] La terapia con testosterona, que puede usarse para la disminución de la función sexual, también puede aumentar la densidad mineral ósea y la masa muscular. [25]
Los efectos secundarios de la TRH ocurren con frecuencia variable e incluyen: [32]
El efecto de la TRH en la menopausia parece ser divergente, con un menor riesgo de enfermedad cardíaca cuando se inicia dentro de los cinco años, pero sin impacto después de diez. [34] [35] [36] Para las mujeres que se encuentran en la menopausia temprana y no tienen problemas con su salud cardiovascular, la TRH conlleva un riesgo bajo de eventos cardiovasculares adversos. [37] Puede haber un aumento en las enfermedades cardíacas si la TRH se administra veinte años después de la menopausia. [38] Esta variabilidad ha llevado a algunas revisiones a sugerir una ausencia de efectos significativos sobre la morbilidad . [39] Es importante destacar que no hay diferencias en la mortalidad a largo plazo debido a la TRH, independientemente de la edad. [40]
Una revisión Cochrane sugirió que las mujeres que comenzaron la TRH menos de 10 años después de la menopausia tuvieron menor mortalidad y enfermedad coronaria , sin ningún efecto fuerte sobre el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar . [34] Aquellos que comenzaron la terapia más de 10 años después de la menopausia mostraron poco efecto sobre la mortalidad y la enfermedad coronaria, pero un mayor riesgo de accidente cerebrovascular. Ambas terapias tuvieron una asociación con coágulos venosos y embolia pulmonar. [34]
La TRH con estrógeno y progesterona también mejora los niveles de colesterol . Con la menopausia, el HDL disminuye, mientras que el LDL , los triglicéridos y las lipoproteínas aumentan, patrones que se revierten con los estrógenos. Más allá de esto, la TRH mejora la contracción del corazón , el flujo sanguíneo coronario , el metabolismo del azúcar y disminuye la agregación plaquetaria y la formación de placa . La TRH puede promover el transporte inverso del colesterol mediante la inducción de transportadores ABC de colesterol . [41] Los ensayos de imágenes de aterosclerosis muestran que la TRH disminuye la formación de nuevas lesiones vasculares, pero no revierte la progresión de las lesiones existentes. [42] La TRH también produce una gran reducción de la lipoproteína protrombótica a . [43]
Los estudios sobre enfermedades cardiovasculares con terapia con testosterona han sido mixtos, y algunos sugieren que no hay efecto o que tienen un efecto negativo leve, aunque otros han mostrado una mejora en marcadores sustitutos como el colesterol, los triglicéridos y el peso. [44] [45] La testosterona tiene un efecto positivo sobre la función y el tono endotelial vascular; estudios observacionales sugieren que las mujeres con niveles bajos de testosterona pueden tener un mayor riesgo de sufrir enfermedades cardíacas. Los estudios disponibles están limitados por el pequeño tamaño de la muestra y el diseño del estudio. La globulina transportadora de hormonas sexuales baja , que ocurre con la menopausia, se asocia con un mayor índice de masa corporal y riesgo de diabetes tipo 2. [46]
Los efectos de la terapia de reemplazo hormonal sobre la formación de coágulos de sangre venosa y la posibilidad de embolia pulmonar pueden variar con diferentes terapias con estrógenos y progestágenos, y con diferentes dosis o métodos de uso. [18] Las comparaciones entre las vías de administración sugieren que cuando los estrógenos se aplican a la piel o la vagina, hay un menor riesgo de coágulos de sangre, [18] [47] mientras que cuando se usan por vía oral, el riesgo de coágulos de sangre y embolia pulmonar aumenta. . [48] Las vías de terapia hormonal cutánea y vaginal no están sujetas al metabolismo de primer paso y, por lo tanto, carecen de los efectos anabólicos que la terapia oral tiene sobre la síntesis hepática de factores de coagulación dependientes de la vitamina K , lo que posiblemente explica por qué la terapia oral puede aumentar la formación de coágulos sanguíneos. [49]
Si bien una revisión de 2018 encontró que tomar progesterona y estrógeno juntos puede disminuir este riesgo, [47] otras revisiones informaron un mayor riesgo de coágulos sanguíneos y embolia pulmonar cuando se combinaron estrógeno y progestágeno, particularmente cuando el tratamiento se inició 10 años o más después de la menopausia y cuando las mujeres tenían más de 60 años. [18] [48]
El riesgo de tromboembolismo venoso se puede reducir con preparaciones bioidénticas, aunque la investigación al respecto es sólo preliminar. [50]
Múltiples estudios sugieren que la posibilidad de un accidente cerebrovascular relacionado con la TRH está ausente si la terapia se inicia dentro de los cinco años posteriores a la menopausia, [51] y que la asociación está ausente o incluso es preventiva cuando se administra por vía no oral. [8] El riesgo de accidente cerebrovascular isquémico aumentó durante el tiempo de intervención en el WHI, sin ningún efecto significativo después del cese de la terapia [27] y sin diferencias en la mortalidad en el seguimiento a largo plazo. [6] Cuando el tratamiento con estrógenos sintéticos orales o el tratamiento combinado de estrógenos y progestágenos se retrasa hasta cinco años después de la menopausia, los estudios de cohortes en mujeres suecas han sugerido una asociación con accidentes cerebrovasculares hemorrágicos e isquémicos. [51] Otra gran cohorte de mujeres danesas sugirió que la vía específica de administración era importante y descubrió que, aunque el estrógeno oral aumentaba el riesgo de accidente cerebrovascular, la absorción a través de la piel no tenía ningún impacto y el estrógeno vaginal en realidad tenía un riesgo menor. [8]
En las mujeres posmenopáusicas, la combinación continua de estrógeno y progestágeno disminuye la incidencia del cáncer de endometrio . [52] La duración del tratamiento con progestágenos debe ser de al menos 14 días por ciclo para prevenir la enfermedad endometrial. [53]
El cáncer de endometrio se ha agrupado en dos formas en el contexto del reemplazo hormonal. El tipo 1 es el más común, puede asociarse con terapia con estrógenos y suele ser de bajo grado. El tipo 2 no está relacionado con la estimulación estrogénica y suele ser de mayor grado y peor pronóstico. [54] La hiperplasia endometrial que conduce al cáncer de endometrio con terapia con estrógenos se puede prevenir mediante la administración concomitante de progestágenos . [54] Se cree que el uso extensivo de estrógenos en dosis altas para el control de la natalidad en la década de 1970 dio como resultado un aumento significativo en la incidencia del cáncer de endometrio tipo 1. [55]
Paradójicamente, los progestágenos promueven el crecimiento de los fibromas uterinos y se puede realizar una ecografía pélvica antes de comenzar la TRH para asegurarse de que no haya lesiones uterinas o endometriales subyacentes. [54]
Los andrógenos no estimulan la proliferación endometrial en mujeres posmenopáusicas y parecen inhibir hasta cierto punto la proliferación inducida por los estrógenos. [56]
No hay pruebas suficientes de alta calidad para informar a las mujeres que consideran la terapia de reemplazo hormonal después del tratamiento para el cáncer de endometrio. [57]
En general, la terapia de reemplazo hormonal para tratar la menopausia se asocia solo con un pequeño aumento del riesgo de cáncer de mama . [58] [59] [60] El nivel de riesgo también depende del tipo de TRH, la duración del tratamiento y la edad de la persona. La TRH con estrógeno solo, tomada por personas que se sometieron a una histerectomía , conlleva un nivel extremadamente bajo de riesgo de cáncer de mama. La TRH combinada (estrógeno y progestágeno ) que se toma con mayor frecuencia está relacionada con un pequeño riesgo de cáncer de mama. Este riesgo es menor para las mujeres de 50 años y mayor para las mujeres mayores. El riesgo aumenta con la duración de la TRH. Cuando la TRH se toma durante un año o menos, no existe un mayor riesgo de cáncer de mama. La TRH tomada durante más de 5 años conlleva un mayor riesgo, pero el riesgo se reduce después de suspender la terapia. [59] [60]
Existe un aumento no estadísticamente significativo de la tasa de cáncer de mama debido a la terapia de reemplazo hormonal con progestágenos sintéticos . [6] El riesgo puede reducirse con progesterona bioidéntica , [61] aunque el único estudio prospectivo que sugirió esto no tenía suficiente poder estadístico debido a la rareza del cáncer de mama en la población de control . No se han realizado ensayos controlados aleatorios hasta 2018. [62] El riesgo relativo de cáncer de mama también varía según el intervalo entre la menopausia y la TRH y la vía de administración de progestina sintética. [63] [64]
El seguimiento más reciente de las participantes de la Iniciativa de Salud de la Mujer demostró una menor incidencia de cáncer de mama en las participantes post-histerectomía que tomaban estrógeno equino solo, aunque el riesgo relativo aumentaba si el estrógeno se tomaba con medroxiprogesterona. [65] Por lo general, el estrógeno solo se administra solo en el contexto de una histerectomía debido al mayor riesgo de sangrado vaginal y cáncer de útero con estrógeno sin oposición. [66] [67]
La TRH se ha asociado más fuertemente con el riesgo de cáncer de mama en mujeres con índices de masa corporal (IMC) más bajos. No se ha encontrado ninguna asociación entre el cáncer de mama y un IMC superior a 25. [68] Algunos han sugerido que la ausencia de un efecto significativo en algunos de estos estudios podría deberse a la prescripción selectiva a mujeres con sobrepeso que tienen niveles iniciales de estrona más altos , o a los niveles séricos muy bajos de progesterona después de la administración oral conducen a una alta tasa de inactivación del tumor. [69]
La evaluación de la respuesta de la densidad del tejido mamario a la TRH mediante mamografía parece ayudar a evaluar el grado de riesgo de cáncer de mama asociado con la terapia; Las mujeres con tejido mamario denso o mixto- denso tienen un mayor riesgo de desarrollar cáncer de mama que aquellas con tejido mamario de baja densidad. [70]
La progesterona micronizada no parece estar asociada con el riesgo de cáncer de mama cuando se usa durante menos de cinco años y hay datos limitados que sugieren un mayor riesgo cuando se usa durante más tiempo. [71]
Para las mujeres que han tenido cáncer de mama previamente, se recomienda considerar primero otras opciones para los efectos de la menopausia, como bifosfonatos o moduladores selectivos de los receptores de estrógeno (SERM) para la osteoporosis, agentes reductores del colesterol y aspirina para las enfermedades cardiovasculares, y estrógenos vaginales para las enfermedades locales . síntomas. Los estudios observacionales de TRH sistémica después del cáncer de mama son en general tranquilizadores. Si es necesaria la TRH después del cáncer de mama, la terapia con estrógenos solos o la terapia con estrógenos con un progestágeno pueden ser opciones más seguras que la terapia sistémica combinada. [72] En mujeres portadoras de mutaciones BRCA1 o BRCA2 , la TRH no parece afectar el riesgo de cáncer de mama. [73] El número relativo de mujeres que utilizan TRH y que también se someten a mamografías de detección periódicas es mayor que el de mujeres que no utilizan TRH, un factor que se ha sugerido que contribuye a diferentes tasas de detección de cáncer de mama en los dos grupos. [74]
Con la terapia con andrógenos, los estudios preclínicos han sugerido un efecto inhibidor sobre el tejido mamario, aunque la mayoría de los estudios epidemiológicos sugieren una asociación positiva. [75]
La TRH se asocia con un mayor riesgo de cáncer de ovario , y las mujeres que usan TRH tienen aproximadamente un caso adicional de cáncer de ovario por cada 1000 usuarias. [76] Este riesgo disminuye cuando la terapia con progestágenos se administra concomitantemente, a diferencia del estrógeno solo, y también disminuye a medida que pasa el tiempo desde que se suspende la TRH. [77] Con respecto al subtipo específico , puede haber un mayor riesgo de cáncer seroso , pero no hay asociación con cáncer de ovario de células claras , endometrioide o mucinoso . [77] Generalmente se cree que la terapia hormonal en sobrevivientes de cáncer de ovario después de la extirpación quirúrgica de los ovarios mejora las tasas de supervivencia. [78]
En el WHI, las mujeres que tomaron una terapia combinada de estrógeno y progesterona tuvieron un menor riesgo de contraer cáncer colorrectal . Sin embargo, los cánceres que tenían tenían más probabilidades de haberse diseminado a los ganglios linfáticos o sitios distantes que el cáncer colorrectal en mujeres que no tomaban hormonas. [79] En los sobrevivientes de cáncer colorrectal, se cree que el uso de TRH conduce a un menor riesgo de recurrencia y mortalidad general. [80]
Parece haber una disminución significativa del riesgo de cáncer de células escamosas de cuello uterino en mujeres posmenopáusicas tratadas con TRH y un ligero aumento de adenocarcinoma. Ningún estudio ha informado de un mayor riesgo de recurrencia cuando se utiliza la TRH en sobrevivientes de cáncer de cuello uterino. [81]
Para la prevención, el WHI sugirió que la TRH puede aumentar el riesgo de demencia si se inicia después de los 65 años de edad, pero tiene un resultado neutral o es neuroprotectora para quienes tienen entre 50 y 55 años. [27] Otros estudios en la perimenopausia han demostrado que la TRH se asocia consistentemente con un menor riesgo de Alzheimer. [82] [83] Con el Parkinson, la mayoría de los estudios clínicos y epidemiológicos no han demostrado ninguna asociación [84] [85] o resultados no concluyentes. [82] [86] Un estudio danés sugirió un mayor riesgo de Parkinson con la TRH en esquemas de dosificación cíclicos. [87]
En cuanto al tratamiento, ensayos aleatorizados han demostrado que la TRH mejora los procesos ejecutivos y de atención fuera del contexto de demencia en mujeres posmenopáusicas, tanto en aquellas asintomáticas como en aquellas con deterioro cognitivo leve. [88] [89] [90] El reemplazo de estrógeno parece mejorar los síntomas motores y las actividades de la vida diaria en mujeres posmenopáusicas con Parkinson, con una mejora significativa de las puntuaciones de la UPDRS . [91] Los ensayos clínicos también han demostrado que el reemplazo de testosterona se asocia con pequeñas mejoras estadísticamente significativas en el aprendizaje verbal y la memoria en mujeres posmenopáusicas. [92] No se ha descubierto que la DHEA mejore el rendimiento cognitivo después de la menopausia. [31] Los estudios preclínicos indican que el estrógeno endógeno y la testosterona son neuroprotectores y pueden prevenir el depósito de amiloide en el cerebro. [93] [94]
Las siguientes son contraindicaciones absolutas y relativas para la TRH: [95]
La extracción de CEE de la orina de yeguas preñadas llevó a la comercialización en 1942 de Premarin , una de las primeras formas de estrógeno que se introdujo. [96] [97] Desde ese momento hasta mediados de la década de 1970, el estrógeno se administraba sin un progestágeno suplementario. A partir de 1975, los estudios comenzaron a demostrar que sin un progestágeno, la terapia con estrógenos sin oposición con Premarin daba como resultado un riesgo ocho veces mayor de cáncer de endometrio , lo que eventualmente provocó que las ventas de Premarin cayeran en picado. [96] A principios de la década de 1980 se reconoció que la adición de un progestágeno al estrógeno reducía este riesgo para el endometrio. [96] Esto llevó al desarrollo de la terapia combinada de estrógeno y progestágeno, más comúnmente con una combinación de estrógeno equino conjugado (Premarin) y medroxiprogesterona (Provera). [96]
Los ensayos de la Iniciativa de Salud de la Mujer se llevaron a cabo entre 1991 y 2006 y fueron los primeros ensayos clínicos grandes, doble ciego y controlados con placebo de TRH en mujeres sanas. [96] Sus resultados fueron tanto positivos como negativos, lo que sugiere que durante el tiempo de la terapia hormonal en sí, hay aumentos en el cáncer de mama invasivo, accidentes cerebrovasculares y coágulos pulmonares . Otros riesgos incluyen un aumento del cáncer de endometrio , enfermedades de la vesícula biliar e incontinencia urinaria , mientras que los beneficios incluyen una disminución de las fracturas de cadera , una menor incidencia de diabetes y una mejora de los síntomas vasomotores . También existe un mayor riesgo de demencia con la TRH en mujeres mayores de 65 años, aunque en edades más jóvenes parece ser neuroprotectora. Después del cese de la TRH, el WHI continuó observando a sus participantes y descubrió que la mayoría de estos riesgos y beneficios se disiparon, aunque persistió cierta elevación en el riesgo de cáncer de mama. [27] Otros estudios también han sugerido un mayor riesgo de cáncer de ovario . [77]
El brazo de WHI que recibía terapia combinada de estrógeno y progestina fue cerrado prematuramente en 2002 por su Comité de Monitoreo de Datos (DMC) debido a los riesgos percibidos para la salud, aunque esto ocurrió un año después de que los datos que sugerían un mayor riesgo se hicieran manifiestos. En 2004, el DMC también cerró el brazo de la WHI en el que las pacientes post-histerectomía eran tratadas con estrógeno solo. La práctica médica clínica cambió basándose en dos estudios paralelos de TRH de la Women's Health Initiative (WHI). Los estudios anteriores fueron más pequeños y muchos fueron de mujeres que tomaron terapia hormonal de forma electiva. Una parte de los estudios paralelos siguió a más de 16.000 mujeres durante un promedio de 5,2 años, la mitad de las cuales tomó placebo , mientras que la otra mitad tomó una combinación de ECE y MPA (Prempro). Este ensayo de WHI con estrógeno más progestina se detuvo prematuramente en 2002 porque los resultados preliminares sugirieron que los riesgos de la combinación de EEC y progestinas excedían sus beneficios. El primer informe sobre el estudio de estrógeno más progestina de WHI, que se detuvo, se publicó en julio de 2002. [98]
Los datos iniciales del WHI en 2002 sugirieron que la mortalidad era menor cuando la TRH se iniciaba antes, entre los 50 y 59 años, pero mayor cuando se comenzaba después de los 60 años. En pacientes mayores, hubo una incidencia aparentemente mayor de cáncer de mama, ataques cardíacos, enfermedades venosas trombosis y accidente cerebrovascular, aunque se reduce la incidencia de cáncer colorrectal y fractura ósea . En ese momento, WHI recomendó que las mujeres con menopausia no quirúrgica tomaran la dosis más baja posible de TRH durante el menor tiempo posible para minimizar los riesgos asociados. [98] Algunos de los hallazgos de WHI se encontraron nuevamente en un estudio nacional más amplio realizado en el Reino Unido, conocido como el Estudio del Millón de Mujeres (MWS). Como resultado de estos hallazgos, el número de mujeres que tomaban TRH cayó vertiginosamente. [99] En 2012, el Grupo de Trabajo Preventivo de los Estados Unidos (USPSTF) concluyó que los efectos nocivos de la terapia combinada de estrógeno y progestina probablemente excedían sus beneficios de prevención de enfermedades crónicas. [100] [101]
En 2002, cuando se publicó el primer estudio de seguimiento de WHI, con TRH en mujeres posmenopáusicas, tanto los grupos de mayor edad como los más jóvenes tenían una incidencia ligeramente mayor de cáncer de mama, y tanto los ataques cardíacos como los accidentes cerebrovasculares aumentaron en pacientes de mayor edad, aunque no en las más jóvenes. Participantes. El cáncer de mama aumentó en mujeres tratadas con estrógeno y una progestina, pero no con estrógeno y progesterona o estrógeno solo. El tratamiento con estrógenos sin oposición (es decir, un estrógeno solo sin progestágeno) está contraindicado si el útero todavía está presente, debido a su efecto proliferativo sobre el endometrio . El WHI también encontró una incidencia reducida de cáncer colorrectal cuando se usaron estrógenos y un progestágeno juntos y, lo más importante, una incidencia reducida de fracturas óseas. En última instancia, el estudio encontró resultados dispares para la mortalidad por todas las causas con la TRH, encontrando que era menor cuando la TRH se iniciaba entre los 50 y 59 años, pero mayor cuando se iniciaba después de los 60 años. Los autores del estudio recomendaron que las mujeres con menopausia no quirúrgica Tome la dosis más baja posible de hormonas durante el menor tiempo posible para minimizar el riesgo. [98]
Los datos publicados por el WHI sugirieron que los suplementos de estrógeno aumentaron el riesgo de tromboembolismo venoso y cáncer de mama, pero protegieron contra la osteoporosis y el cáncer colorrectal , mientras que el impacto sobre las enfermedades cardiovasculares fue mixto. [102] Estos resultados fueron respaldados posteriormente en ensayos del Reino Unido, pero no en estudios más recientes de Francia y China. El polimorfismo genético parece estar asociado con la variabilidad interindividual en la respuesta metabólica a la TRH en mujeres posmenopáusicas. [103] [104]
El WHI informó aumentos estadísticamente significativos en las tasas de cáncer de mama, enfermedades coronarias , accidentes cerebrovasculares y embolias pulmonares . El estudio también encontró reducciones estadísticamente significativas en las tasas de fractura de cadera y cáncer colorrectal . "Un año después de que se interrumpiera el estudio en 2002, se publicó un artículo que indicaba que el estrógeno más progestina también aumenta el riesgo de demencia". [105] La conclusión del estudio fue que la combinación de TRH presentaba riesgos que superaban los beneficios medidos. Los resultados fueron reportados casi universalmente como riesgos y problemas asociados con la TRH en general, en lugar de con Prempro, la combinación patentada específica de CEE y MPA estudiada.
Después de que se informara el aumento de la coagulación encontrado en los primeros resultados del WHI en 2002, el número de recetas surtidas de Prempro se redujo a casi la mitad. Tras los resultados de WHI, un gran porcentaje de usuarias de TRH optaron por no recibirla, lo que rápidamente fue seguido por una fuerte caída en las tasas de cáncer de mama. La disminución de las tasas de cáncer de mama ha continuado en los años siguientes. [106] Un número desconocido de mujeres comenzó a tomar alternativas a Prempro, como hormonas bioidénticas compuestas, aunque los investigadores han afirmado que las hormonas compuestas no son significativamente diferentes de la terapia hormonal convencional. [107]
La otra parte de los estudios paralelos incluyó a mujeres que se habían sometido a una histerectomía y, por lo tanto, recibieron progestágeno placebo o EEC solos. Este grupo no mostró los riesgos demostrados en el estudio de combinación de hormonas, y el estudio con estrógenos solos no se suspendió en 2002. Sin embargo, en febrero de 2004 también se suspendió. Si bien hubo una disminución del 23 % en la incidencia de cáncer de mama en las participantes del estudio que recibieron solo estrógeno, los riesgos de accidente cerebrovascular y embolia pulmonar aumentaron ligeramente, predominantemente en pacientes que comenzaron la terapia hormonal sustitutiva mayores de 60 años. [108]
Varios otros estudios y metanálisis de gran tamaño han informado una reducción de la mortalidad con la TRH en mujeres menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la menopausia, y un efecto discutible o nulo sobre la mortalidad en mujeres mayores de 60 años. [109] [110] [111] [ 112] [17] [113]
Aunque hasta ahora la investigación ha sido sustancial, se necesita más investigación para comprender completamente las diferencias en los efectos de los diferentes tipos de TRH y los períodos de tiempo transcurridos desde la menopausia. [114] [115] [29] Hasta 2023 [actualizar], por ejemplo, ningún ensayo ha estudiado a mujeres que comienzan a tomar TRH alrededor de los 50 años y continúan tomándola durante más de 10 años. [116]
Hay cinco hormonas esteroides humanas principales: estrógenos, progestágenos, andrógenos , mineralocorticoides y glucocorticoides . Los estrógenos y los progestágenos son los dos más utilizados en la menopausia. Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones aprobadas y no aprobadas por la FDA. [9]
En mujeres con útero intacto , los estrógenos casi siempre se administran en combinación con progestágenos, ya que la terapia con estrógenos sin oposición a largo plazo se asocia con un riesgo notablemente mayor de hiperplasia endometrial y cáncer de endometrio . [1] [2] Por el contrario, en mujeres que se han sometido a una histerectomía o que no tienen útero, no se requiere un progestágeno y se puede usar estrógeno solo. Existen muchas formulaciones combinadas que incluyen tanto estrógeno como progestágeno.
Los tipos específicos de reemplazo hormonal incluyen: [1] [2]
La tibolona –un medicamento sintético disponible en Europa pero no en Estados Unidos– es más eficaz que el placebo , pero menos eficaz que la terapia hormonal combinada en mujeres posmenopáusicas. Puede tener un menor riesgo de cáncer de mama y colorrectal, aunque a la inversa puede estar asociado con sangrado vaginal, cáncer de endometrio y aumentar el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres mayores de 60 años. [119] [120]
El estrógeno vaginal puede mejorar la atrofia local y la sequedad, con menos efectos sistémicos que los estrógenos administrados por otras vías. [121] A veces se puede agregar un andrógeno, generalmente testosterona, para tratar la disminución de la libido . [122] [123]
La dosis a menudo varía cíclicamente para imitar más fielmente el ciclo hormonal ovárico, con estrógenos tomados diariamente y progestágenos durante aproximadamente dos semanas cada mes o cada dos meses, un programa denominado "cíclico" o "combinado secuencialmente". Alternativamente, se puede administrar TRH "continua combinada" con una dosis hormonal diaria constante. [124] La TRH combinada continua se asocia con una hiperplasia endometrial menos compleja que la cíclica. [125] El impacto sobre la densidad mamaria parece ser similar en ambos tiempos del régimen. [126]
Los medicamentos utilizados en la TRH menopáusica están disponibles en numerosas formulaciones diferentes para su uso mediante una variedad de vías de administración diferentes : [1] [2]
Se alega que las formas de administración de fármacos desarrolladas más recientemente tienen un mayor efecto local, dosis más bajas, menos efectos secundarios y niveles hormonales séricos constantes en lugar de cíclicos. [1] [2] Los estrógenos transdérmicos y vaginales, en particular, evitan el metabolismo de primer paso a través del hígado. Esto, a su vez, previene un aumento de los factores de coagulación y la acumulación de metabolitos antiestrogénicos, lo que resulta en menos efectos secundarios adversos, particularmente con respecto a enfermedades cardiovasculares y accidentes cerebrovasculares. [127]
Existen formas inyectables de estradiol que se han utilizado ocasionalmente en el pasado. [128] [129] Sin embargo, rara vez se utilizan en la terapia hormonal de la menopausia en los tiempos modernos y ya no se recomiendan. [128] [130] En cambio, se recomiendan y pueden usarse otras formas no orales de estradiol, como el estradiol transdérmico. [128] Los inyectables de estradiol generalmente son bien tolerados y convenientes, y requieren una administración poco frecuente. [128] [129] Sin embargo, esta forma de estradiol no libera estradiol a un ritmo constante y hay niveles circulantes de estradiol muy altos poco después de la inyección, seguidos de una rápida disminución de los niveles. [128] Las inyecciones también pueden ser dolorosas. [128] Ejemplos de inyectables de estradiol que se pueden usar en la terapia hormonal menopáusica incluyen valerato de estradiol y cipionato de estradiol . [128] [129] En términos de progestágenos inyectables, la progesterona inyectable se asocia con dolor y reacciones en el lugar de la inyección, así como con una duración de acción corta que requiere inyecciones muy frecuentes, y tampoco se recomienda en la terapia hormonal menopáusica. [131] [129]
La terapia de hormonas bioidénticas (BHT) es el uso de hormonas que son químicamente idénticas a las producidas en el cuerpo. Aunque los defensores de la BHT afirman tener ventajas sobre la terapia hormonal no bioidéntica o convencional, la FDA no reconoce el término "hormona bioidéntica", afirmando que no hay evidencia científica de que estas hormonas sean idénticas a sus contrapartes naturales . [11] [132] Sin embargo, existen productos aprobados por la FDA que contienen hormonas clasificadas como "bioidénticas". [12] [9]
Las hormonas bioidénticas se pueden utilizar en preparaciones farmacéuticas o compuestas ; estas últimas generalmente no las recomiendan los organismos reguladores debido a su falta de estandarización y supervisión regulatoria. [11] La mayoría de las clasificaciones de hormonas bioidénticas no tienen en cuenta la fabricación, el origen o el método de entrega de los productos, por lo que describen tanto los productos compuestos no aprobados por la FDA como los productos farmacéuticos aprobados por la FDA como "bioidénticos". [9] La Sociedad Británica de Menopausia ha emitido una declaración de consenso respaldando la distinción entre formas "compuestas" (cBHRT), descritas como no reguladas, hechas a medida por farmacias especializadas y sujetas a una intensa comercialización y formas de grado farmacéutico "reguladas" (rBHRT), que se someten a supervisión formal por parte de entidades como la FDA y forman la base de la mayoría de los ensayos clínicos. [133] Algunos profesionales que recomiendan la TRH bioidéntica compuesta también utilizan pruebas hormonales en saliva o suero para monitorear la respuesta a la terapia, una práctica no respaldada por las guías clínicas actuales en los Estados Unidos y Europa. [134]
Las hormonas bioidénticas en los productos farmacéuticos pueden tener datos clínicos muy limitados, y hasta la fecha no hay ensayos prospectivos controlados aleatorios que las comparen con sus contrapartes de origen animal. Algunos datos preclínicos han sugerido una disminución del riesgo de tromboembolismo venoso , enfermedades cardiovasculares y cáncer de mama. [11] A partir de 2012, las directrices de la Sociedad Norteamericana de Menopausia , la Sociedad Endocrina , la Sociedad Internacional de Menopausia y la Sociedad Europea de Menopausia y Andropausia respaldaron la reducción del riesgo de los productos farmacéuticos bioidénticos para aquellas personas con mayor riesgo de coagulación. [11] [135]
La FDA y la industria médica de los Estados Unidos generalmente desaconsejan la formulación de compuestos para la TRH debido a la falta de regulación y dosificación estandarizada. [11] [132] El Congreso de los EE. UU . concedió a la FDA una supervisión explícita pero limitada de los medicamentos compuestos en una enmienda de 1997 a la Ley Federal de Alimentos, Medicamentos y Cosméticos (FDCA), pero ha encontrado obstáculos en esta función desde entonces. Después de 64 muertes de pacientes y 750 pacientes perjudicados por un brote de meningitis en 2012 debido a inyecciones de esteroides contaminados, el Congreso aprobó la Ley de Seguridad y Calidad de los Medicamentos de 2013 , autorizando la creación por parte de la FDA de un registro voluntario para las instalaciones que fabricaban medicamentos compuestos y reforzando las regulaciones de la FDCA para composición tradicional. [136] La DQSA y su refuerzo de la disposición §503A de la FDCA consolida la autoridad de la FDA para hacer cumplir la regulación de la FDCA contra los compuestos de la terapia con hormonas bioidénticas. [136]
En el Reino Unido, por el contrario, la capitalización es una actividad regulada. La Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios regula los compuestos realizados bajo una licencia de Fabricación Especial y el Consejo Farmacéutico General regula los compuestos realizados dentro de una farmacia. Toda la testosterona recetada en el Reino Unido es bioidéntica y su uso está respaldado por el Servicio Nacional de Salud . También existe una autorización de comercialización para productos de testosterona masculina. La directriz 1.4.8 del Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención establece: "considere la suplementación con testosterona para mujeres menopáusicas con bajo deseo sexual si la TRH por sí sola no es efectiva". La nota a pie de página añade: "en el momento de la publicación (noviembre de 2015), la testosterona no tenía una autorización de comercialización en el Reino Unido para esta indicación en mujeres. La progesterona bioidéntica se utiliza en el tratamiento de FIV y para mujeres embarazadas que corren riesgo de parto prematuro".
Wyeth , ahora filial de Pfizer , era una empresa farmacéutica que comercializaba los productos de TRH Premarin (CEE) y Prempro (CEE + MPA). [137] [138] En 2009, el litigio que involucraba a Wyeth resultó en la publicación de 1.500 documentos que revelaban prácticas relacionadas con la promoción de estos medicamentos. [137] [138] [139] Los documentos mostraron que Wyeth encargó docenas de reseñas y comentarios escritos por fantasmas que se publicaron en revistas médicas para promover beneficios no probados de sus productos de TRH, restar importancia a sus daños y riesgos y arrojar una luz negativa sobre las terapias competidoras. . [137] [138] [139] A partir de mediados de la década de 1990 y durante más de una década, Wyeth siguió una estrategia agresiva de "plan de publicación" para promover sus productos HRT mediante el uso de publicaciones escritas por fantasmas. [139] Trabajó principalmente con DesignWrite, una firma de redacción médica. [139] Entre 1998 y 2005, Wyeth publicó 26 artículos promocionando sus productos de TRH en revistas científicas. [137]
Estas publicaciones favorables enfatizaron los beneficios y restaron importancia a los riesgos de sus productos de TRH, especialmente la "idea errónea" de la asociación de sus productos con el cáncer de mama. [139] Las publicaciones defendieron los "beneficios" cardiovasculares no respaldados de sus productos, restaron importancia a riesgos como el cáncer de mama y promovieron usos no aprobados y no probados como la prevención de la demencia, la enfermedad de Parkinson , los problemas de visión y las arrugas . [138] Además, Wyeth enfatizó los mensajes negativos contra el SERM raloxifeno para la osteoporosis, instruyó a los escritores a enfatizar el hecho de que "las terapias alternativas han aumentado en uso desde la WHI a pesar de que hay poca evidencia de que sean efectivas o seguras..." , cuestionó la calidad y equivalencia terapéutica de los productos genéricos de EEC aprobados, e hizo esfuerzos para difundir la noción de que los riesgos únicos de los EEC y el AMP eran un efecto de clase de todas las formas de TRH menopáusica: "En general, estos datos indican que el beneficio /El análisis de riesgo que se informó en la Iniciativa de Salud de la Mujer se puede generalizar a todos los productos de terapia de reemplazo hormonal posmenopáusicas". [138]
Tras la publicación de los datos del WHI en 2002, los precios de las acciones de la industria farmacéutica se desplomaron y un gran número de mujeres dejaron de utilizar la TRH. [140] Las existencias de Wyeth, que suministró Premarin y Prempro que se utilizaron en los ensayos de WHI, disminuyeron en más del 50% y nunca se recuperaron por completo. [140] Algunos de sus artículos en respuesta promovieron temas como los siguientes: "el WHI tenía fallas; el WHI fue un ensayo controvertido; la población estudiada en el WHI fue inapropiada o no era representativa de la población general de mujeres menopáusicas; los resultados de los ensayos clínicos no deben guiar el tratamiento para individuos; los estudios observacionales son tan buenos o mejores que los ensayos clínicos aleatorios; los estudios en animales pueden guiar la toma de decisiones clínicas; los riesgos asociados con la terapia hormonal han sido exagerados; los beneficios de la terapia hormonal han sido o "Se demostrará y los estudios recientes son una aberración". [96] Se observaron hallazgos similares en un análisis de 2010 de 114 editoriales, reseñas, directrices y cartas de cinco autores pagados por la industria. [96] Estas publicaciones promovieron temas positivos y cuestionaron y criticaron ensayos desfavorables como el WHI y el MWS. [96] En 2009, Wyeth fue adquirida por Pfizer en un acuerdo valorado en 68 mil millones de dólares. [141] [142] Pfizer, una empresa que produce Provera y Depo-Provera (MPA) y que también se dedica a la redacción médica fantasma, continúa comercializando Premarin y Prempro, que siguen siendo los medicamentos más vendidos. [96] [139]
Según Fugh-Berman (2010), "hoy en día, a pesar de los datos científicos definitivos que indican lo contrario, muchos ginecólogos todavía creen que los beneficios de [la TRH] superan los riesgos en mujeres asintomáticas. Esta percepción no basada en evidencia puede ser el resultado de décadas de influencia corporativa cuidadosamente orquestada en la literatura médica". [138] Hasta el 50% de los médicos han expresado escepticismo acerca de grandes ensayos como el WHI y el HERS en una encuesta de 2011. [143] Las percepciones positivas de muchos médicos sobre la TRH a pesar de grandes ensayos que muestran riesgos que potencialmente superan cualquier beneficio pueden deberse a los esfuerzos de compañías farmacéuticas como Wyeth, según May y May (2012) y Fugh-Berman (2015). . [139] [96]
La década de 1990 mostró una disminución dramática en las tasas de prescripción, aunque más recientemente han comenzado a aumentar nuevamente. [127] [144] La terapia transdérmica, en parte debido a su falta de aumento del tromboembolismo venoso, es ahora a menudo la primera opción para la TRH en el Reino Unido. El estrógeno equino conjugado, por el contrario, tiene un riesgo de trombosis potencialmente mayor y ahora no se usa comúnmente en el Reino Unido, siendo reemplazado por compuestos a base de estradiol con menor riesgo de trombosis. Las combinaciones de progestágenos orales, como el acetato de medroxiprogesterona, han cambiado a dihidrogesterona, debido a la falta de asociación de esta última con el coágulo venoso. [145]
{{cite journal}}: Mantenimiento CS1: varios nombres: lista de autores ( enlace ){{cite journal}}: |first5=tiene nombre genérico ( ayuda )Muchas mujeres que buscan remedios naturales han recurrido a las farmacias de compuestos, que utilizan hormonas bioidénticas que se sintetizan químicamente pero con la misma estructura molecular que las hormonas producidas por el cuerpo de una mujer.
Ninguna investigación ha seguido todavía a las mujeres que comienzan a los 50 años y permanecen continuamente hasta los 60 años.
No recomendado.
Estrógeno de depósito: el estrógeno también está disponible en algunos países, pero no en todos, en forma de inyecciones de acción prolongada (tres a cuatro semanas) de cipionato de estradiol o valerato de estradiol.
Dadas las otras opciones efectivas de estrógeno, no utilizamos este enfoque (tabla 1).