La Iniciativa de Salud de la Mujer ( WHI ) fue una serie de estudios clínicos iniciados por los Institutos Nacionales de Salud (NIH) de EE. UU. en 1991, para abordar los principales problemas de salud que causan morbilidad y mortalidad en mujeres posmenopáusicas. Constó de tres ensayos clínicos (CT) y un estudio observacional (OS). En particular, se diseñaron y financiaron ensayos controlados aleatorios que abordaron las enfermedades cardiovasculares , el cáncer y la osteoporosis . [ cita necesaria ]
En su totalidad, el WHI inscribió a más de 160.000 mujeres posmenopáusicas de entre 50 y 79 años (en el momento de la inscripción al estudio) durante 15 años, lo que lo convierte en uno de los estudios de prevención más grandes de su tipo en Estados Unidos, con un presupuesto de 625 millones de dólares. [1] Un análisis de 2014 calculó un retorno económico neto de la inversión de $37,1 mil millones de dólares solo para el brazo de estrógeno más progestina del ensayo hormonal del estudio, lo que proporciona un caso sólido para el uso continuo de esta variedad de grandes estudios de población financiados con fondos públicos. [2] [3] En los años posteriores al WHI, los estudios han demostrado una disminución en las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, atribuida a la disminución en el uso de la terapia de reemplazo hormonal. [4]
Sin embargo, la interpretación y comunicación inicial sobre los hallazgos de los estudios han sido objeto de duras críticas por no aclarar que los estudios estaban dirigidos a mujeres que ya tenían 60 años o más (edad promedio 63). [5] Esto significó que las mujeres de 50 años, que tienden a ser más saludables (y tienen más síntomas menopáusicos), estaban subrepresentadas. [5] La terapia hormonal sistémica ha disminuido drásticamente entre las mujeres estadounidenses desde que se publicaron los resultados del WHI porque los hallazgos se están aplicando incorrectamente a las decisiones de tratamiento para mujeres de entre 40 y 50 años que tienen síntomas vasomotores angustiantes. [6]
En la década de 1980, se hizo evidente que la investigación biomédica anterior se había centrado desproporcionadamente en los hombres blancos, descuidando a menudo los estudios de prevención y tratamiento de enfermedades que son exclusivas o más comunes en mujeres y minorías. En 1985, el Grupo de Trabajo del Servicio de Salud Pública sobre Cuestiones de Salud de la Mujer emitió recomendaciones para ampliar la investigación biomédica y conductual para incluir las enfermedades y afecciones identificadas entre mujeres de todos los grupos de edad. En 1986, los NIH emitieron recomendaciones para que se incluyeran mujeres en todos los estudios de investigación. Para promover aún más el estudio de la mujer, en 1990, el NIH creó la Oficina de Investigación sobre la Salud de la Mujer. [ cita necesaria ]
En 1990, sin embargo, la Oficina de Contabilidad General (GAO), a petición del Grupo del Congreso sobre Asuntos de la Mujer, publicó un informe que afirmaba que esta política de los NIH no se estaba aplicando adecuadamente a las solicitudes de subvenciones para investigación. Como consecuencia, a partir de 1991, los NIH fortalecieron la política de exigir, en lugar de recomendar, la inclusión de mujeres en la investigación clínica (cuando fuera apropiado) para obtener financiación. [7]
Fueron estos cambios en las actitudes y políticas sociales hacia la investigación sobre la salud de la mujer, además de la demostración de que un estudio tan grande no sólo era factible, sino que podía realizarse económicamente, lo que dio origen al WHI. [ cita necesaria ]
Entre las mujeres posmenopáusicas, las enfermedades cardiovasculares, el cáncer y la osteoporosis son las principales causas de morbilidad y mortalidad, así como de deterioro de la calidad de vida. Entre las mujeres de todos los grupos de edad, el cáncer y las enfermedades cardiovasculares son las principales causas de mortalidad. [8] [9] A medida que la incidencia de estas enfermedades aumenta según la edad, las mujeres mayores de 50 años soportan gran parte de la carga de la enfermedad. [ cita necesaria ]
En general, se había aceptado que la deficiencia de estrógenos posmenopáusica podía desempeñar un papel en estas morbilidades y que las intervenciones dietéticas, conductuales y farmacológicas podían impedir su desarrollo. Sin embargo, estos hallazgos se identificaron basándose únicamente en estudios observacionales epidemiológicos. Tales intervenciones requerirían pruebas a través de ensayos clínicos antes de que, junto con su gama completa de riesgos y beneficios, pudieran usarse como base para establecer políticas de salud pública y crear pautas de prevención. [ cita necesaria ]
Sin embargo, existían preocupaciones sobre la viabilidad de un ensayo clínico tan complejo entre participantes de este grupo demográfico de mujeres mayores, particularmente con respecto al reclutamiento suficiente y el cumplimiento de los regímenes de tratamiento dietético y hormonal. [ cita necesaria ]
En 1987, los NIH financiaron la Intervención posmenopáusica con estrógeno/progestina (PEPI). El ensayo siguió a 875 mujeres que se sometieron a tratamiento con estrógeno, estrógeno y progestina o placebo y, incluso en las primeras etapas del estudio, demostró tanto el reclutamiento exitoso como la retención/adherencia de las participantes en un entorno de terapia hormonal (HT). [10] [11] [12] Muchos de los procedimientos operativos de PEPI, incluida la dosificación del fármaco del estudio, se mantuvieron en el ensayo clínico más amplio WHI-HT. [ cita necesaria ]
En 1984, los NIH proporcionaron financiación para un estudio de viabilidad relacionado con el cumplimiento de la dieta, realizado por el Women's Health Trial (WHT). El WHT, que comenzó en 1986 y en el que participaron 303 mujeres asignadas al azar a grupos de intervención dietética y de control, arrojó resultados que demostraron un alto grado de cumplimiento sobre la base tanto de cuestionarios de ingesta de alimentos como de hallazgos de laboratorio clínico. [13] [14] El WHT no continuó con su ensayo a gran escala, ya que no recibió fondos adicionales de los NIH debido a la posible incapacidad del estudio para probar la hipótesis en una cohorte más grande de mujeres. Sin embargo, en 1990 se renovó el interés por el impacto de la dieta sobre el cáncer y las enfermedades cardiovasculares en las mujeres, y un taller conjunto del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (NHLBI) concluyó que una investigación dietética a gran escala estaba justificado realizar un ensayo centrado en estas dos enfermedades. [ cita necesaria ]
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El 19 de abril de 1991, la Dra. Bernadine Healy , recién nombrada primera mujer directora de los NIH, anunció su plan para la Iniciativa de Salud de la Mujer (WHI). [15] La planificación del estudio WHI CT/OS comenzó ese año. Para promover la colaboración interinstitucional y evitar la pérdida de fondos para otros estudios relacionados con la salud de la mujer, se solicitó y obtuvo fondos directamente del Congreso en forma de una partida separada, con un presupuesto proyectado de $625 millones durante el vida del estudio de 15 años. [16] [17]
El NIH otorgó el rol de Centro Coordinador Clínico (CCC) al Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (FHCRC), ubicado en Seattle, Washington . Las responsabilidades del CCC incluían la coordinación de las 40 clínicas del estudio que eventualmente reclutarían mujeres en todo el país, así como garantizar su cumplimiento constante del diseño y las pautas del estudio. [ cita necesaria ]
En 1991 se formaron grupos de trabajo para determinar el plan de estudio tanto para los ensayos clínicos (CT) como para el estudio observacional (OS). Estos grupos incluían expertos de diversos campos de la medicina, la salud pública y el diseño de ensayos clínicos, tanto dentro como fuera de los NIH. [ cita necesaria ]
Dada la complejidad del estudio WHI, tanto en términos del número de intervenciones y resultados estudiados, como del número y distribución geográfica de los participantes y centros clínicos, se requirió una orquestación cuidadosa. Con este fin, el WHI mantuvo una estructura organizacional cuidadosamente diseñada, junto con comités y canales de comunicación específicos de gobernanza y ciencia para que el personal y los investigadores resolvieran preguntas relacionadas con el estudio e intercambiaran información. Como el estudio se lanzó simultáneamente con las primeras etapas de la conectividad moderna a Internet , los centros de estudio tuvieron que recibir equipos informáticos y de redes para conectarse a la red WHI; El correo electrónico alojado en WHI facilitó el intercambio eficiente de información entre el personal y los científicos, así como la transferencia de datos relacionados con el estudio. [ cita necesaria ]
El lanzamiento del estudio se llevó a cabo en dos etapas. En un principio entraron en funcionamiento activo 16 centros de estudios "de vanguardia", para evaluar el protocolo y los procedimientos del estudio. Una vez que esta parte inicial del estudio estuvo en marcha, los 24 centros de estudio restantes ingresaron al estudio alrededor de un año después, cada uno asignado a uno de los centros de estudio "de vanguardia" con fines de tutoría. Los centros de estudios se subdividieron en cuatro regiones, cada una bajo la supervisión de un centro regional, para facilitar aún más la comunicación y el intercambio de información entre los centros de estudios. [ cita necesaria ]
El estudio WHI reclutó a mujeres posmenopáusicas en el rango de edad de 50 a 79 años y buscó ser tan inclusivo como práctico. La amplia naturaleza del rango de edad equilibró la necesidad de observar los efectos de la terapia hormonal en mujeres más jóvenes, al mismo tiempo que se intentaba capturar los resultados físicos y cognitivos en poblaciones de mayor edad. Además, se estableció una tasa de inscripción de minorías del 20% para todos los componentes, para representar con precisión la proporción de minorías dentro del grupo demográfico del estudio (17% en el momento del censo estadounidense de 1990). Para lograr esto, 10 de los 40 centros clínicos de WHI fueron designados como centros de reclutamiento de minorías, con objetivos mejorados de reclutamiento de minorías. [18]
También se definieron los criterios de elegibilidad y exclusión, tanto para todo el estudio como para componentes específicos. Los criterios de inclusión global incluyeron mujeres posmenopáusicas, entre 50 y 79 años de edad, que deseaban y podían dar su consentimiento por escrito y que planeaban residir en el reclutamiento del estudio durante al menos tres años después de la inscripción. Los criterios de exclusión global incluyeron afecciones médicas que predecirían una supervivencia de menos de tres años, que poseen características o afecciones que pueden disminuir la adherencia al estudio (p. ej., abuso de sustancias, enfermedades mentales o deterioro cognitivo) o la inscripción simultánea en otro estudio clínico controlado aleatorio. ensayo. [ cita necesaria ]
Para la TC, se utilizó un diseño de estudio factorial parcial para la investigación de tres intervenciones superpuestas (modificación de la dieta, terapia hormonal y suplementación con calcio/vitamina D), ya que esto proporcionaría una considerable rentabilidad. A las mujeres elegibles para el estudio se les pidió que se unieran a la terapia hormonal (ensayo de TH), al ensayo de modificación de la dieta (DM), o a ambos. Después de un año, también se pidió a los participantes de CT que estuvieran dispuestos y elegibles a unirse al ensayo de calcio/vitamina D (CaD). [ cita necesaria ]
Los objetivos de reclutamiento para los componentes HT, DM y CaD del CT fueron 27.500, 48.000 y 45.000, respectivamente, cada uno de los cuales se obtuvo sobre la base de cálculos de poder estadístico con respecto a los resultados de interés para cada componente. [ cita necesaria ]
Los participantes que no calificaron o rechazaron participar en el CT, si eran elegibles y estaban dispuestos a dar su consentimiento, se inscribieron en el estudio observacional (OS), que tenía una meta de inscripción de 100.000. [ cita necesaria ]
El estudio WHI estuvo compuesto por cuatro componentes de estudio, para incluir tres intervenciones de ensayos clínicos (CT) superpuestas y un estudio observacional (OS). La inscripción de componentes [19] y los hallazgos principales se resumen en las dos tablas siguientes, respectivamente, con detalles adicionales a continuación:
El diseño del ensayo de terapia hormonal (TH) se abordó con la hipótesis de que la terapia con estrógenos daría como resultado una disminución de la enfermedad coronaria y de las fracturas relacionadas con la osteoporosis. Como tal, el resultado primario de interés fue la enfermedad coronaria, ya que es una causa importante de morbilidad y mortalidad entre las mujeres, particularmente aquellas mayores de 65 años, y porque, en ese momento, no se había llevado a cabo ningún ensayo clínico para probar los efectos cardioprotectores. de HT. Debido a la preocupación sobre la relación entre la TH y el riesgo elevado de cáncer de mama , se seleccionó el cáncer de mama como el principal resultado adverso. Los resultados adicionales monitoreados incluyeron accidente cerebrovascular , embolia pulmonar (EP), cáncer de endometrio , cáncer colorrectal , fractura de cadera y muerte por otras causas. [ cita necesaria ]
Se seleccionaron dos regímenes, además de un grupo de placebo. Las mujeres asignadas al grupo de intervención que se habían sometido previamente a una histerectomía fueron tratadas con estrógenos sin oposición, específicamente estrógenos conjugados (Premarin, fabricado por Wyeth ), en una dosis de 0,625 mg/día ("E-alone", n = 5310; placebo, norte = 5429). Las mujeres con útero intacto fueron tratadas con un régimen combinado de estrógeno más progestina ("E+P", n = 8506; placebo, n = 8102), específicamente el régimen de estrógeno antes mencionado con la adición de 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona (MPA ; Prempro, también fabricado por Wyeth). La adición de progestina se ha relacionado con una marcada reducción en el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio en mujeres que reciben tratamiento con estrógenos y que no se han sometido a una histerectomía. [48]
Además de los criterios de exclusión global, las mujeres no eran elegibles para el componente de TH si la seguridad era una preocupación. Dichas preocupaciones incluían un diagnóstico de cáncer de mama en cualquier momento del pasado, otros cánceres (excluido el cáncer de piel no melanoma) diagnosticados en los 10 años anteriores o niveles bajos de hematocrito o plaquetas. [ cita necesaria ]
El componente de HT se había diseñado originalmente para incluir un período de seguimiento de nueve años. Sin embargo, el seguimiento provisional del grupo de tratamiento combinado de estrógeno/progestina indicó un mayor riesgo de cáncer de mama, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y embolia pulmonar, lo que superó la evidencia que indicaba un beneficio en la prevención del cáncer colorrectal y las fracturas. Como consecuencia, las píldoras del estudio TH se suspendieron en julio de 2002, con un período de seguimiento promedio de 5,2 años. [49] El ensayo con estrógenos sin oposición se detuvo en febrero de 2004, después de un período de seguimiento promedio de 6,8 años, sobre la base de que los estrógenos sin oposición no parecían afectar el riesgo de enfermedad cardíaca, el resultado primario, que contrastaba con los hallazgos de estudios observacionales previos. Por otro lado, hubo indicios de un mayor riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. El estrógeno sin oposición redujo el riesgo de fracturas osteoporóticas y, a diferencia del tratamiento con estrógeno/progestágeno, mostró una disminución en el riesgo de cáncer de mama. [50]
Como consecuencia de los hallazgos, que indicaron que los riesgos incurridos por la TH superan los beneficios identificados, los autores del estudio recomendaron que no se prescriba TH con el fin de prevenir enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas. [ cita necesaria ]
Los riesgos hipotéticos y observados de resultados clínicos específicos se resumen en la siguiente tabla. De particular interés son los contrastes entre varios de los riesgos hipotéticos y los riesgos atribuibles observados , que son instructivos para demostrar las claras diferencias entre los hallazgos del ensayo HT y los de estudios observacionales previos. [ cita necesaria ]
De todos los hallazgos del estudio WHI, se podría argumentar que los hallazgos del HT produjeron los impactos sociales y económicos de mayor alcance [51] [52] [53] y recibieron una atención sustancial de los medios. [1] [54] [55] [56] [57] Se produjeron grandes reducciones en las prescripciones de TH, [58] [59] [60] [61], lo que resultó en una pérdida sustancial de ingresos en las ventas de esta clase de medicamentos, con un ahorro presumiblemente proporcional para los pacientes y las aseguradoras. [62] Más importante aún, en los años siguientes, los estudios han demostrado una disminución en las tasas de cáncer de mama en mujeres posmenopáusicas, atribuida a la disminución en el uso de TH. [4] En 2014, se realizó un análisis para determinar el impacto económico de los hallazgos del ensayo de estrógeno más progestina, que calculó el retorno económico neto de la inversión en $37,1 mil millones, debido a una combinación de gastos relacionados con la salud evitados y un aumento Número de años de vida ajustados por calidad (AVAC). [2] [3]
El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos , aunque inicialmente respaldaba el reemplazo hormonal, en su recomendación más reciente publicada en 2017 desalentó su uso para la prevención de enfermedades crónicas como la osteoporosis o las enfermedades cardiovasculares . [63] Cuando evaluaron por primera vez el impacto de la TRH en 1996, el USPSTF asignó una calificación "B" a la terapia de reemplazo hormonal para su uso en la prevención primaria de enfermedades crónicas en mujeres posmenopáusicas, basando sus resultados en estudios observacionales y ensayos a corto plazo. [64] Una puntuación "B" conlleva un mensaje oficial que dice: "El USPSTF recomienda el servicio. Existe una alta certeza de que el beneficio neto es moderado, o existe una certeza moderada de que el beneficio neto es de moderado a sustancial". [65] A la luz de los resultados posteriores del Estudio de reemplazo de corazón y estrógeno/progestina (HERS) [66] y los ensayos WHI, el USPSTF rebajó la puntuación a una "D", que corresponde a un mensaje de "El USPSTF recomienda contra el servicio. Existe una certeza moderada o alta de que el servicio no tiene ningún beneficio neto o que los daños superan los beneficios", y desalienta a los proveedores de salud a ofrecer el servicio o tratamiento. [67] En 2017, el USPSTF volvió a evaluar el uso de la TRH y volvió a evaluar una puntuación "D". [63] La publicación de esta recomendación más reciente contra el uso de TRH para el tratamiento de los síntomas posmenopáusicos crónicos estuvo acompañada de varios editoriales complementarios, que elogiaban el papel del ensayo clínico WHI en la prevención de daños a los pacientes debido a la administración de TRH, [68] [69] destacando también los riesgos inherentes a estudios observacionales más pequeños, que anteriormente habían arrojado recomendaciones engañosas y potencialmente dañinas para los médicos. [70]
Es importante señalar que esta evidencia se refiere principalmente al uso de TRH a largo plazo para la prevención de enfermedades crónicas en mujeres mayores. El USPSTF no evaluó el uso de la TRH para el alivio de los síntomas de la menopausia , mientras que la Sociedad Norteamericana de Menopausia , el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos (ACOG) y la Sociedad Endocrina continúan recomendándola como la terapia más eficaz para los síntomas a corto plazo. Tratamiento de los síntomas de la menopausia en mujeres recientemente menopáusicas menores de 60 años o dentro de los 10 años posteriores a la entrada en la menopausia. [69] [71]
El ensayo de modificación dietética (DM) se realizó con el propósito de identificar los efectos de un patrón de alimentación bajo en grasas; las medidas de resultado primarias fueron la incidencia de cánceres invasivos de mama y colorrectal, enfermedad coronaria (CHD) mortal y no mortal, accidente cerebrovascular y enfermedad cardiovascular (ECV) general, calculadas como una combinación de enfermedad coronaria y accidente cerebrovascular. [ cita necesaria ]
Las mujeres en el ensayo fueron asignadas aleatoriamente al grupo de intervención dietética (40%; n = 19541) o al grupo de control (60%; n = 29294). Además de los criterios de exclusión globales, los criterios de exclusión específicos de componentes incluyeron cáncer de mama previo, cáncer colorrectal, otros cánceres excluyendo el cáncer de piel no melanoma en los últimos 10 años, inquietudes sobre el cumplimiento o la retención (p. ej., antecedentes de abuso de sustancias o demencia) o un dieta inicial que incluía una ingesta de grasas que representaba menos del 32% de la ingesta energética total. [ cita necesaria ]
Los participantes en el grupo de intervención se sometieron a un régimen de entrenamientos, reuniones grupales y consultas que fomentaron hábitos alimentarios bajos en grasas, dirigidos al 20% de la ingesta calórica diaria, además de aumentar el consumo de frutas, verduras y cereales. A los asignados al grupo de control no se les pidió que adoptaran ningún cambio dietético específico.
El seguimiento medio de la intervención DM fue de 8,1 años. En los años 1 y 6 del estudio, los niveles de ingesta de grasas en la dieta para el grupo de intervención fueron un 10,7% y un 8,2% menores que los del grupo de control, respectivamente. Los resultados indicaron que, a pesar de cierta reducción en los factores de riesgo de ECV (p. ej., lípidos en sangre y presión arterial diastólica), no hubo una reducción significativa en el riesgo de enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular o ECV, lo que indica que se necesita una combinación más centrada de intervenciones en la dieta y el estilo de vida. Puede ser necesario mejorar aún más los factores de riesgo de ECV y reducir el riesgo general. [72] Además, no se identificó una reducción estadísticamente significativa en el riesgo de cáncer de mama, aunque los resultados se acercaron a la significación e indicaron que el seguimiento a más largo plazo puede producir una comparación más definitiva. [73] El ensayo tampoco identificó una reducción en el riesgo de cáncer colorrectal atribuible a un patrón dietético bajo en grasas . [74]
El componente del ensayo calcio/vitamina D (CaD) fue diseñado para probar la hipótesis de que las mujeres que toman una combinación de calcio y vitamina D experimentarán un riesgo reducido de fracturas de cadera y otras fracturas, así como de cáncer de mama y colorrectal. [ cita necesaria ]
Las mujeres que participaron en esta intervención fueron asignadas aleatoriamente para recibir un régimen de 1000 mg de calcio en combinación con 400 Unidades Internacionales (UI) de vitamina D (n = 18176) o un placebo (n = 18106), y fueron seguidas durante un promedio de 7 años, con monitoreo de la densidad ósea, fracturas y cánceres patológicamente confirmados como medidas de resultados. Las mujeres en el ensayo CaD ya participaban en el ensayo HT, en el ensayo DM o en ambos. Además de los criterios de exclusión globales, los criterios de exclusión específicos de los componentes son hipercalcemia , cálculos renales , uso de corticosteroides y uso de calcitriol . [ cita necesaria ]
Entre la cohorte de intervención, se observó una mejora pequeña pero significativa en la densidad ósea de la cadera, aunque no se observó una reducción significativa en las fracturas de cadera. Sin embargo, el análisis de subgrupos reveló un posible beneficio para las mujeres mayores en términos de un riesgo reducido de fracturas de cadera, atribuible a la suplementación con calcio más vitamina D. [75]
También se encontró que la intervención no tuvo efecto sobre la incidencia del cáncer colorrectal, posiblemente debido a la larga latencia asociada con los cánceres colorrectales. [76] [77] No se encontró que el calcio más vitamina D afectara la incidencia del cáncer de mama. [78] Finalmente, se observó un mayor riesgo de cálculos renales entre quienes tomaban calcio más vitamina D. [ cita necesaria ]
El estudio Observacional (OS) reclutó a mujeres posmenopáusicas elegibles (n = 93676) que no eran elegibles o no deseaban participar en la parte de TC del estudio, con el fin de obtener información adicional sobre factores de riesgo, identificar biomarcadores relacionados con el riesgo y atender como una evaluación observacional comparativa de las intervenciones de CT. [ cita necesaria ]
Los participantes se sometieron a un examen inicial de referencia, que incluyó la recopilación de mediciones físicas, muestras de sangre, un inventario de medicamentos y suplementos, y la realización de cuestionarios relacionados con antecedentes médicos, antecedentes familiares, antecedentes reproductivos, estilos de vida y factores de comportamiento, y calidad de vida. Además, se recopiló información más específica con respecto al historial de residencia geográfica del participante, la exposición al tabaquismo pasivo (es decir, "de segunda mano") en la niñez y la edad adulta, exposiciones en las primeras etapas de la vida, detalles de la actividad física, el peso y el historial de ciclismo de peso. y exposiciones ocupacionales. Además de los datos de referencia recopilados, los participantes de OS recibieron cuestionarios anuales por correo para actualizar las exposiciones y los resultados seleccionados, y se esperaba que realizaran una visita clínica adicional, para incluir una extracción de sangre adicional, aproximadamente tres años después de la inscripción. Se planeó que los participantes fueran seguidos durante un promedio de 9 años. [ cita necesaria ]
Los principales resultados de interés para la OS fueron la enfermedad coronaria, el accidente cerebrovascular, el cáncer de mama, el cáncer colorrectal, las fracturas osteoporóticas, la diabetes y la mortalidad total. Dado el tamaño y la diversidad de la cohorte, [79] en conjunto con los datos y la recolección de muestras que se estaban llevando a cabo, se esperaba que esta cohorte pudiera arrojar información sobre una variedad de hipótesis, así como generar nuevas hipótesis con respecto a la etiología de la enfermedad en mujer.
El WHI OS ha arrojado y continúa arrojando muchos hallazgos y nuevas hipótesis, una pequeña muestra de las cuales se destaca a continuación:
El estudio WHI ha recibido tres extensiones; estas extensiones se denominan "Estudio de extensión 1" (2005-2010), "Estudio de extensión 2" (2010-2015) y el "Estudio de extensión 3" recientemente realizado (2015-2020). Los participantes de la primera fase del estudio WHI recibieron su consentimiento y se inscribieron, con la intención de recopilar datos longitudinales adicionales de los sujetos involucrados en todos los componentes originales del estudio. Los resultados primarios fueron los mismos, aunque se puso mayor énfasis en la investigación de las enfermedades cardiovasculares y el envejecimiento. El estudio de extensión 1 inscribió a 115,403 de los participantes originales de WHI, o el 77% de los elegibles de la primera fase del estudio. El Estudio de Extensión 2 pudo inscribir a 93,540 participantes, o el 87% de los elegibles del Estudio de Extensión 1. [96] Las estimaciones preliminares para la participación en el Estudio de Extensión 3, al 30 de septiembre de 2015, estiman que 36,115 de los participantes del Ensayo Clínico y 45,271 Observacionales Los participantes del estudio permanecen activos en el estudio WHI, para un total de 81,386 o el 87% de los inscritos previamente en el Estudio de extensión 2. [97]
Una submuestra de participantes del Estudio de Extensión 2 (n = 7875), de edades comprendidas entre 63 y 99 años y que cumplían otros criterios de elegibilidad, recibieron su consentimiento para participar en el Estudio de Larga Vida (LLS), cuyo objetivo era establecer nuevas líneas de base a partir de las cuales se pudieran realizar nuevos estudios sobre enfermedades. y el envejecimiento puede funcionar. Se realizaron visitas en persona para evaluar y recolectar mediciones físicas y funcionales, así como sangre para reponer el depósito de muestras biológicas de WHI y determinar los parámetros actuales de CBC para estos participantes. El LLS completó sus visitas en persona y recolecciones de sangre en mayo de 2013. [ cita necesaria ]
Un gran subconjunto de participantes de LLS (n ≈ 7400) se inscribieron además en el estudio Objetivo de actividad física y salud cardiovascular en mujeres (OPACH), cuyo propósito era evaluar la actividad física en mujeres capaces de deambular. A estas mujeres se les pidió que mantuvieran un registro de sueño de una semana, usaran un acelerómetro durante una semana y realizaran un seguimiento de las caídas mensualmente durante un año. El objetivo era establecer una correlación más fuerte entre la actividad física y las enfermedades cardiovasculares y la mortalidad total. [ cita necesaria ]
El Estudio de Resultados de Suplementos de COcoa y Multivitaminas (COSMOS) en el Hospital Brigham and Women's y el Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson (Seattle, WA) fue un ensayo clínico de cuatro años con más de 21.000 mujeres y hombres, reclutados en todo Estados Unidos. apoyado por Mars y Pfizer . El objetivo del estudio fue investigar si los flavanoles del cacao (600 mg/día) o un multivitamínico común afectan el riesgo de desarrollar enfermedades cardíacas, accidentes cerebrovasculares y cáncer. [99] [100] Los primeros resultados no mostraron ningún efecto en los criterios de valoración primarios registrados previamente (incidencia de enfermedades cardíacas y cáncer), pero sí mostraron un efecto en los criterios de valoración secundarios con una reducción en la mortalidad por enfermedades cardíacas para los flavanoles del cacao y una reducción de riesgo de cáncer de pulmón por el uso de multivitaminas. [101] [102]
El Estudio Fuerte y Saludable de la Iniciativa de Salud de las Mujeres (WHISH), iniciado en 2015 y que se espera que dure cuatro años, busca examinar el impacto de la actividad física en mujeres mayores en ciertos resultados como enfermedades cardíacas y métricas que incluyen el mantenimiento de un estilo de vida independiente. El estudio ha inscrito a casi 50 000 participantes hasta octubre de 2016, [103] cuyas intervenciones asignadas incluirán diversas rutinas de actividad física, que se monitorean por correo y por teléfono, utilizando un sistema de respuesta de voz interactiva (IVR). [99] [100]
Los investigadores de salud pública y bioestadísticos pueden solicitar el uso de los datos del estudio WHI junto con sus investigaciones. Hasta junio de 2013, se han propuesto casi 450 estudios auxiliares. Los datos recién generados a partir de estos estudios auxiliares deben enviarse al WHI, que a su vez proporciona una fuente de datos más rica para estudios posteriores. [ cita necesaria ]
Además de los datos del estudio, los datos de los estudios de asociación de todo el genoma (GWAS) realizados con el ADN de los participantes están disponibles en la base de datos de genotipos y fenotipos (dbGaP) alojada por los NIH. [104]
Los análisis realizados durante el período posterior a la intervención después del ensayo de estrógeno más progestina continúan revelando la fuerte asociación entre el uso de estrógeno más progestina y el riesgo de cáncer de mama. Tras la interrupción del ensayo de estrógeno más progestina, hubo una fuerte disminución en el riesgo de cáncer de mama en el período posterior a la intervención, aunque el índice de riesgo siguió siendo superior a 1, seguido de un riesgo sostenido durante el período posterior a la intervención. que fue significativamente mayor que 1. Se plantea la hipótesis de que la disminución inicial se debió al cambio resultante en el entorno hormonal, mientras que el posterior aumento persistente en la incidencia del cáncer de mama puede atribuirse a la persistencia de mutaciones oncogénicas y la posterior expansión de estas mutaciones. albergar linajes celulares. La actualización más reciente, publicada el 28 de julio de 2020 en JAMA, [105] informó que ha persistido un mayor riesgo de cáncer de mama entre las mujeres asignadas al azar a estrógeno más progestina en comparación con placebo (índice de riesgo [HR], 1,28; IC del 95 %, 1,13 -1,45 ; Valor p < 0,001).
Por el contrario, el riesgo de cáncer de mama fue significativamente menor en el grupo que recibió estrógeno solo en comparación con el grupo que recibió placebo durante el período posterior a la intervención. Específicamente, la reducción de la incidencia del cáncer de mama persistió durante toda la fase temprana posterior a la intervención. [106] En la actualización más reciente se mantuvo un menor riesgo de cáncer de mama entre el grupo que recibió estrógeno solo [106] (HR, 0,78; IC 95 %, 0,65-0,93; valor de P = 0,005). Además, se informó una mortalidad por cáncer de mama estadísticamente significativamente menor (HR, 0,60; IC del 95%, 0,37-0,97; P = 0,04). [ cita necesaria ]
Con respecto al cáncer de endometrio, aunque el uso de estrógeno más progestina durante el período de intervención sugirió una reducción en la incidencia del cáncer, la diferencia se volvió estadísticamente significativa con un seguimiento adicional durante el período de extensión. [107] Estos hallazgos resaltan las influencias a largo plazo completamente diferentes que tienen el estrógeno más la progestina sobre el cáncer de endometrio y el cáncer de mama.
Según un análisis de seguimiento acumulado de 18 años publicado en 2017, se encontró que, entre 27,347 mujeres posmenopáusicas que habían participado originalmente en los ensayos de terapia hormonal de WHI, las intervenciones que usaban estrógeno más progestina y estrógeno solo no se asociaron con mayor o menor riesgo de mortalidad por todas las causas, cardiovascular o total por cáncer. [108]
Es de destacar que la mortalidad es un resumen bastante limitado porque no incluye enfermedades cardiovasculares no mortales ni eventos de cáncer no mortales que pueden tener consecuencias a largo plazo sobre la salud y la calidad de vida. Las mujeres posmenopáusicas que estén considerando iniciar terapia hormonal y sus médicos deben consultar publicaciones anteriores de WHI para obtener un resumen completo de los riesgos de eventos fatales y no fatales. [109]
La intervención de modificación de la dieta también ha arrojado nuevos hallazgos, después de casi dos décadas de seguimiento. Durante el período de intervención dietética (mediana, 8,1 años), se encontró que un patrón dietético bajo en grasas conducía a una menor incidencia de muerte (por todas las causas) después del cáncer de mama (40 muertes versus 94 en el grupo de "dieta normal"; HR: 0,65; IC del 95 %, 0,45 a 0,94; p = 0,02). Después de una mediana de 16,1 años de seguimiento acumulado (incluido el período de intervención), análisis adicionales mostraron que este beneficio persistió (234 muertes versus 443 en el grupo de "dieta normal"; HR, 0,82; IC del 95 %, 0,70 a 0,96 con P = 0,01). [110] Una actualización más reciente, con 19,6 años de seguimiento acumulado, informó la reducción persistente de la muerte (por todas las causas) después de que el cáncer de mama continuó (359 frente a 652 muertes; HR, 0,85; IC del 95 %, 0,74 a 0,96 ; P = 0,01) y surgió una reducción estadísticamente significativa en las muertes como resultado del cáncer de mama (cáncer de mama seguido de la muerte directamente atribuida al cáncer de mama) (132 frente a 251 muertes; HR, 0,79; IC del 95 %, 0,64 a 0,97 ; p = 0,02). [111]
Otro análisis reciente de los resultados de la intervención de Modificación de la Dieta mostró una reducción del 30% en el riesgo de enfermedad coronaria (CHD) entre mujeres con presión arterial normal (n = 23,248) y que seguían un patrón dietético bajo en grasas (122 versus 256 eventos de CHD; HR, 0,70; IC 95%, 0,56 a 0,87 durante el período de intervención). Los participantes con enfermedad cardiovascular existente al inicio del estudio (n = 1.656) tenían un mayor riesgo de desarrollar enfermedad coronaria, tanto durante la intervención como durante los períodos de seguimiento prolongados (101 versus 116 eventos de enfermedad coronaria, HR, 1,47; IC del 95 %, 1,12 a 1,93). ; y 36 versus 44, CRI, 1,61; IC del 95 %: 1,02 a 2,55, respectivamente). El aumento entre las mujeres con ECV previa probablemente se debió a factores de confusión posteriores a la aleatorización, lo que generó cierta dificultad en la interpretación. Las mujeres en el grupo de intervención dietética tuvieron más probabilidades de informar cambios en el uso de estatinas (ya sea abandono o inicio) después de la aleatorización que las mujeres en el grupo de comparación. [112]
Los análisis secundarios concluyeron que la intervención dietética no aumentó el riesgo de diabetes, sino que ralentizó la progresión. Durante el ensayo, las mujeres del grupo de intervención tuvieron tasas más bajas de inicio de terapia con insulina (HR, 0,74; IC del 95 %: 0,59 a 0,94; P = 0,01) y durante el seguimiento acumulativo (HR, 0,88; IC del 95 %: 0,78 a 0,99; P = 0,04). [113]
Este tipo de análisis, realizado más de una década después de la interrupción de los ensayos de intervención, sirve además para demostrar el valor a largo plazo y el retorno de la inversión generado por el estudio WHI. [114]
A septiembre de 2018, el WHI ha revisado 3.154 propuestas de redacción, de las cuales 1.725 han sido publicadas en revistas científicas. [115]
Según un análisis de 2013 de ensayos clínicos externos respaldados por el NHLBI, [116] los componentes del estudio WHI han sido algunos de los más citados en la literatura, y el ensayo E+P ocupa el primer lugar entre todos los ensayos clínicos patrocinados por el NHLBI. , con un promedio anual de 812,5 citas (número promedio anual total de citas para las intervenciones del estudio WHI, 1233,3). Además, se encontró que los hallazgos de los componentes del estudio WHI se publicaron de manera oportuna, a pesar de los hallazgos negativos del estudio (consulte el Apéndice complementario NEJM para obtener hallazgos detallados).
En 2015, el estudio WHI recibió el Premio Team Science 2015 de la Asociación de Ciencias Clínicas y Traslacionales (ACTS), "otorgado en reconocimiento al éxito del equipo WHI en la traducción de los descubrimientos de la investigación en aplicaciones clínicas y, eventualmente, en una práctica clínica generalizada". ". [117] [118]
En abril de 2016, la Asociación Estadounidense para la Investigación del Cáncer (AACR), la sociedad de investigación más grande y antigua de su tipo, otorgó al estudio WHI el Premio Team Science 2016 [119] [120] [121] en reconocimiento a sus más de 20 años. de trabajo, que en última instancia "cambió singularmente la cara de la medicina femenina en todo el mundo". [122]
El ensayo WHI estuvo limitado por la baja adherencia, el alto desgaste, el poder inadecuado para detectar riesgos para algunos resultados y la evaluación de pocos regímenes. Después de la publicación del WHI, surgió controversia con respecto a la aplicabilidad de sus hallazgos a las mujeres que recién ingresaban a la menopausia. Para ser adecuadamente doble ciego, el estudio requería que las mujeres no fueran perimenopáusicas ni tuvieran síntomas de menopausia. Como la edad promedio de la menopausia es 51 años, esto resultó en una población de estudio de mayor edad, con una edad promedio de 63 años. Sólo el 3,5% de las mujeres tenían entre 50 y 54 años, el momento en el que las mujeres suelen decidir si inician la terapia hormonal. Sin embargo, un análisis más detallado de los datos de WHI demostró que no se obtiene ningún beneficio preventivo al iniciar la terapia hormonal poco después de la menopausia. [123] [124]
Fundamentalmente, el WHI no abordó la principal indicación para el uso de MHT: el alivio de los síntomas. Más bien, el objetivo declarado del componente de HT era probar los efectos protectores cardiovasculares a largo plazo (en lugar del tratamiento de los síntomas menopáusicos) de la HT en mujeres posmenopáusicas, lo que había sido respaldado por estudios observacionales previos en términos de cómo reduce las enfermedades ateroscleróticas. al reducir los niveles de lípidos séricos y promover la vasodilatación. [125] En una declaración de consenso de expertos de The Endocrine Society , la evidencia del ensayo WHI se ponderó menos que la de un ensayo controlado aleatorio según los criterios del sistema GRADE debido a factores atenuantes: gran tasa de abandono; falta de representación adecuada del grupo aplicable de mujeres (es decir, aquellas que inician la terapia en el momento de la menopausia); y modificar las influencias del uso previo de hormonas. [126] Sin embargo, el editor de una de las revistas que publicó los resultados del WHI lo llamó un estudio "histórico". [127] El doble ciego limitó la validez de los resultados del estudio debido a sus efectos sobre los criterios de exclusión de pacientes. La mayoría dominante de los participantes eran caucásicos y tendían a tener un ligero sobrepeso y exfumadores, con los riesgos de salud necesarios a los que predisponen estos datos demográficos. Además, el objetivo del estudio WHI fue la prevención de enfermedades. La mayoría de las mujeres toman terapia hormonal para tratar los síntomas de la menopausia más que para prevenir enfermedades y, por lo tanto, los riesgos y beneficios de la terapia hormonal en la población general difieren de los de las mujeres incluidas en el WHI. A pesar de estas preocupaciones, los hallazgos originales del ensayo WHI han sido aceptados por revistas acreditadas y han resistido el escrutinio de reanálisis posteriores de los datos del estudio. [128] [129]
Estudio de riesgo de aterosclerosis en las comunidades (ARIC) : estudio de cohorte de 15.792 hombres y mujeres en cuatro comunidades de EE. UU., que comenzó en 1987 y busca identificar las causas subyacentes de la aterosclerosis y los resultados clínicos resultantes.
Caerphilly Heart Disease Study : estudio de cohorte de 2512 hombres, creado en una muestra de población representativa extraída de una pequeña ciudad del sur de Gales, Reino Unido. [130] El estudio ha recopilado datos de gran alcance y se ha centrado en los factores de riesgo que predicen enfermedades vasculares, diabetes, deterioro cognitivo y demencia, y los beneficios de llevar un estilo de vida saludable. [131] (1979-presente).
Framingham Heart Study : estudio cardiovascular en curso a largo plazo en residentes de Framingham, Massachusetts (1948-presente).
Estudio multiétnico de aterosclerosis (MESA): estudio de cohorte de aproximadamente 6.000 hombres y mujeres en seis comunidades de EE. UU., que comenzó en 2000, con el propósito de identificar las características subclínicas (es decir, asintomáticas) de la enfermedad cardiovascular, así como los factores de riesgo. que predicen la progresión a un estado de enfermedad clínica.
Estudio de salud de las enfermeras : estudio de cohorte (tres cohortes: 1976 y 1989, con una tercera cohorte actualmente en proceso de reclutamiento [132] ) centrado en la salud de las enfermeras tituladas .
Hemos publicado artículos importantes como... el estudio histórico de la Iniciativa de Salud de la Mujer.