Premarin, la principal marca de CEE en uso, es fabricada por Pfizer y se comercializó por primera vez en 1941 en Canadá y en 1942 en Estados Unidos . [7] Es la forma de estrógeno más comúnmente utilizada en la terapia hormonal menopáusica en los Estados Unidos. [12] [13] Sin embargo, ha comenzado a perder popularidad en relación con el estradiol bioidéntico , que es la forma de estrógeno más utilizada en Europa para la terapia hormonal de la menopausia. [13] [14] [15] [16] Los CEE están ampliamente disponibles en todo el mundo. [6] Una preparación de estrógeno muy similar a los EEC pero que difieren en fuente y composición son los estrógenos esterificados . [1] En 2020, fue el medicamento número 283 más recetado en los Estados Unidos, con más de 1 millón de recetas. [17] [18]
Usos médicos
Los EEC son una forma de terapia hormonal utilizada en mujeres. [19] Se usa con mayor frecuencia en mujeres posmenopáusicas que se han sometido a una histerectomía para tratar los sofocos y el ardor, la picazón y la sequedad de la vagina y las áreas circundantes. [20] Debe usarse en combinación con un progestágeno en mujeres que no se han sometido a una histerectomía . [1] Para las mujeres que ya toman el medicamento, se puede utilizar para tratar la osteoporosis , aunque no se recomienda únicamente para este uso. [21] Algunos usos menos conocidos son como medio de terapia con estrógenos en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama tanto en mujeres como en hombres y en el tratamiento del cáncer de próstata en hombres. [22] [23] Se ha utilizado en dosis de 2,5 mg tres veces al día (7,5 mg/día en total) para el cáncer de próstata. [24] [25]
Los CEE naturales, como Premarin, están disponibles en forma de comprimidos orales (0,3 mg, 0,625 mg, 0,9 mg, 1,25 mg o 2,5 mg), cremas para administración tópica o vaginal (0,625 mg/g) y viales para administración intravenosa o inyección intramuscular (25 mg/vial). [2] [29] Los CEE sintéticos, como Cenestin (Sintético A), Enjuvia (Sintético B) y formulaciones genéricas, están disponibles en forma de tabletas orales (0,3 mg, 0,45 mg, 0,625 mg, 0,9 mg o 1,25 mg). mg) y cremas para administración tópica o vaginal (0,625 mg/g). [2] [30]
Los efectos secundarios más comunes asociados con los EEC son candidiasis vaginal , manchado o sangrado vaginal , menstruaciones dolorosas y calambres en las piernas. Si bien existen algunos datos contradictorios, los estrógenos por sí solos no parecen aumentar el riesgo de enfermedad coronaria o cáncer de mama, a diferencia del caso de los estrógenos en combinación con ciertas progestinas como el levonorgestrel o el acetato de medroxiprogesterona . [31] Sólo unos pocos estudios clínicos han evaluado las diferencias entre los EEC orales y el estradiol oral en términos de parámetros de salud. [32] Se ha descubierto que los EEC orales poseen un riesgo significativamente mayor de complicaciones tromboembólicas y cardiovasculares que el estradiol oral ( OÍndice de probabilidades de información sobre herramientas= 2,08) y estrógenos esterificados orales ( OÍndice de probabilidades de información sobre herramientas= 1,78). [32] [33] [34] Sin embargo, en otro estudio, se encontró que el aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso con EEC orales más acetato de medroxiprogesterona y estradiol oral más acetato de noretisterona era equivalente ( RRInformación sobre herramientas Riesgo relativo= 4,0 y 3,9, respectivamente). [35] [36] Hasta el momento, no existen ensayos controlados aleatorios que permitan sacar conclusiones inequívocas. [32]
Sobredosis
Los estrógenos, incluidos los EEC, son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda . [ cita necesaria ]
Los CEE consisten en sales de sodio de los ésteres de sulfato de estrógenos equinos en una composición específica y consistente (consulte la tabla). [1] [7] Los principales estrógenos en los EEC son el sulfato de estrona de sodio y el sulfato de equilina de sodio , que en conjunto representan aproximadamente entre el 71,5% y el 92,0% del contenido total de los EEC. [6] [1] [7] Los CEE son profármacos de las formas activas de los estrógenos. [1] [7] [6] El sulfato de estrona de sodio es un profármaco de la estrona , que a su vez es un profármaco del estradiol , mientras que el sulfato de equilina de sodio es un profármaco de la equilina y luego de la 17β-dihidroequilina. [1] Como tal, los principales estrógenos activos con EEC son el estradiol y la 17β-dihidroequilina, que tienen una potente actividad estrogénica y representan la mayoría de los efectos de los EEC. [1] Los 17α-estrógenos en los EEC, como el 17α-estradiol y la 17α-dihidroequilina , tienen baja estrogenicidad y se cree que contribuyen mínimamente a sus efectos. [1] Hay muchos esteroides diferentes en productos naturales de EEC como Premarin, hasta 230 compuestos e incluso andrógenos y progestágenos , pero sólo los estrógenos están presentes en cantidades suficientes para producir efectos clínicamente relevantes. [7] [41] [12]
Se ha descubierto que una dosis de 0,625 mg/día de ECE orales aumenta los niveles de SHBG en un 100%. [41] [42] En comparación, 1 mg/día de estradiol oral aumentó los niveles de SHBG en un 45%, mientras que 50 µg/día de estradiol transdérmico aumentaron los niveles de SHBG en un 12%. [41] [42] El etinilestradiol tiene efectos más potentes sobre la síntesis de proteínas hepáticas que los EEC o el estradiol; se ha descubierto que 10 µg/día de etinilestradiol oral equivalen aproximadamente a 1,25 mg/día de EEC. [41]
Efectos antigonadotrópicos
Un estudio preliminar sobre la inhibición de la ovulación en mujeres encontró que los EEC orales tenían una eficacia del 33 % con 1,25 mg/día y del 94 % con 3,75 mg/día. [63] [64] Se ha descubierto que una dosis de EEC orales de 2,5 mg tres veces al día (7,5 mg/día en total) suprime los niveles totales de testosterona en los hombres en un grado equivalente a 3 mg/día de dietilestilbestrol oral , que es el mínimo. dosis de dietilestilbestrol necesaria para suprimir consistentemente los niveles totales de testosterona en el rango de castración (<50 ng/dL). [sesenta y cinco]
Farmacocinética
Los CEE se hidrolizan en los intestinos durante el metabolismo de primer paso tras la administración oral . [66] [6] Después de su absorción , se resulfatan principalmente en el hígado también durante el primer paso. [66] Después de esto, sirven como reservorio circulante y se rehidrolizan lentamente en sus formas activas no conjugadas. [66]
Los EEC orales, en una dosis diaria de 0,625 mg, alcanzan niveles de estrona y estradiol de 150 pg/ml y 30 a 50 pg/ml, respectivamente, mientras que una dosis oral diaria de 1,25 mg alcanza niveles de 120 a 200 pg/ml y 40 pg/ml, respectivamente. –60 pg/mL de estrona y estradiol, respectivamente. [67] La ingestión oral de 10 mg de CEE, que contienen aproximadamente 4,5 mg de sulfato de estrona de sodio y 2,5 mg de sulfato de equilina de sodio, produce concentraciones plasmáticas máximas de estrona y equilina de 1400 pg/ml y 560 pg/ml en tres y cinco horas. respectivamente. [67] 24 horas después de la dosis de 10 mg, los niveles de estrona y equilina caen a 280 pg/ml y 125 pg/ml, respectivamente. [67] 1,25 mg/día de ECE orales y 1 mg/día de estradiol micronizado oral dan como resultado concentraciones plasmáticas similares de estrona y estradiol (150 a 300 pg/ml y 30 a 50 pg/ml para el estradiol micronizado, respectivamente) (el estradiol oral se se metaboliza ampliamente en estrona durante el metabolismo hepático de primer paso ), [67] aunque esto no tiene en cuenta la equilina y otros estrógenos equinos involucrados en los efectos de los EEC, que pueden ser significativamente más potentes en comparación con la estrona. [68] [69] También se ha estudiado la farmacocinética de los EEC vaginales [70] y de los EEC intravenosos. [71]
Las dosis clínicas típicas de EEC producen concentraciones de equilina muy altas en relación con las de otros estrógenos. [72] Con una dosis de 1,25 mg de CEE orales, se han observado niveles de equilina de 1082 a 2465 pg/ml. [72] Se desconoce la importancia clínica de estos niveles de equilina. [72]
Las formas activas se metabolizan principalmente en el hígado. [6] Existe cierta recirculación enterohepática de EEC. [6] Después de una dosis oral única de 0,625 CEE, la vida media biológica de la estrona fue de 26,7 horas, la de la estrona ajustada al valor inicial fue de 14,8 horas y la de equilin fue de 11,4 horas. [5]
El estriol conjugado , un extracto de orina de mujeres embarazadas y vendido bajo las marcas Progynon y Emmenin en la década de 1930, fue el predecesor de Premarin. [74] Ambos productos contenían estrógenos conjugados de manera similar a Premarin, pero los estrógenos eran estrógenos humanos a diferencia de los estrógenos equinos y la composición difería. El principal ingrediente activo de Progynon y Emmenin era el glucurónido de estriol .
El sulfato de estrona fue aislado por primera vez de la orina de yeguas preñadas a finales de la década de 1930 por investigadores del Departamento de Bioquímica de la Universidad de Toronto . [75] Premarin fue introducido por primera vez en 1941 por Wyeth Ayerst como tratamiento para los sofocos y otros síntomas de la menopausia; en aquel momento, Wyeth Ayerst sólo tenía que demostrar su seguridad, y no su eficacia. [76] En respuesta a la Enmienda Kefauver Harris de 1962 , la FDA revisó su eficacia y en 1972 la encontró eficaz para los síntomas de la menopausia y probablemente eficaz para la osteoporosis. [77] La revisión también determinó que dos estrógenos (sulfato de estrona y sulfato de equilina) eran los principales responsables de la actividad de Premarin, y sentó las bases para la presentación de versiones genéricas de la Solicitud Abreviada de Nuevo Fármaco (ANDA). [76] En 1984, un panel de consenso de los NIH encontró que los estrógenos eran eficaces para prevenir la osteoporosis [78] y en 1986 la FDA anunció en el Registro Federal que Premarin era eficaz para prevenir la osteoporosis. [79] Este anuncio provocó un rápido crecimiento de las ventas y el interés de los fabricantes de genéricos por introducir versiones genéricas. [76]
Los estrógenos conjugados se introdujeron para uso médico bajo la marca Premarin en Canadá en 1941, en los Estados Unidos en 1942 y en el Reino Unido en 1956. [80]
Estrógenos conjugados es el nombre genérico del medicamento y su USP.Información sobre herramientas Farmacopea de Estados Unidosy eneroInformación sobre herramientas Nombre japonés aceptado. [82] También se conoce como estrógenos conjugados o estrógenos equinos conjugados . [5] La marca Premarin es una contracción de " pre gnant mar es' ur in e". [83] [84] [85]
Los CEE se comercializan bajo un gran número de marcas en todo el mundo. [6] La principal marca de la forma natural de CEE fabricados a partir de la orina de yeguas preñadas es Premarin. [6] Las principales marcas de versiones totalmente sintéticas de CEE incluyen Cenestin y Enjuvia en los Estados Unidos y CES y Congest en Canadá . [6] [8] [9] Los CEE también se formulan en combinación con progestágenos. [6] Las principales marcas de EEC en combinación con acetato de medroxiprogesterona incluyen Prempro y Premphase en los Estados Unidos, Premplus en Canadá, Premique en el Reino Unido e Irlanda , Premia en Australia y Nueva Zelanda , y Premelle en Sudáfrica . [6] [86] Prempak-C es una combinación de CEE y norgestrel que se utiliza en el Reino Unido e Irlanda, y Prempak N es una combinación de CEE y medrogestona que se utiliza en Sudáfrica. [6] Muchas de las marcas antes mencionadas también se utilizan en otros países que no son de habla inglesa. [6]
Disponibilidad
Los CEE se comercializan y están disponibles ampliamente en todo el mundo. [6] [26] Esto incluye en todos los países de habla inglesa, en toda la Unión Europea, América Latina, Asia y otras partes del mundo. [6] [26]
Efectos en la salud
Las investigaciones que comenzaron en 1975 mostraron un riesgo sustancialmente mayor de cáncer de endometrio . [87] [88] Desde 1976, el medicamento lleva una etiqueta que advierte sobre el riesgo. [89] Como parte de la Iniciativa de Salud de la Mujer patrocinada por los Institutos Nacionales de Salud , un ensayo clínico a gran escala de TRH menopáusica demostró que el uso prolongado de estrógeno y una progestina puede aumentar el riesgo de accidentes cerebrovasculares , ataques cardíacos y coágulos sanguíneos. y cáncer de mama. [90] Después de estos resultados, Wyeth experimentó una disminución significativa en sus ventas de Premarin, Prempro (CEE y acetato de medroxiprogesterona ) y productos relacionados, de más de $ 2 mil millones en 2002 a poco más de $ 1 mil millones en 2006. [91]
Litigio
Este medicamento ha sido objeto de litigios; más de 13.000 personas han demandado a Wyeth entre 2002 y 2009. Wyeth y Pharmacia & Upjohn prevalecieron en la gran mayoría de los casos de terapia hormonal previamente fijados para juicio mediante una combinación de fallos de jueces, veredictos de jurados y despidos de los propios demandantes. [92] De las pérdidas de la empresa, dos de los veredictos del jurado fueron revocados después del juicio y otros están siendo impugnados en apelación. Wyeth también ganó cinco sentencias sumarias en casos de Prempro y los demandantes desestimaron voluntariamente 15 casos. La empresa consiguió despidos en otros 3.000 casos. [93] En 2006, Mary Daniel, en un juicio en Filadelfia, recibió 1,5 millones de dólares en concepto de daños compensatorios, así como daños punitivos no revelados. Hasta 2010, Wyeth había ganado los últimos cuatro de cinco casos, el más reciente en Virginia, y concluyó que no eran responsables del cáncer de mama de la demandante Georgia Torkie-Tork. [94] Se ha citado a Wyeth diciendo que "se han identificado muchos factores de riesgo asociados con el cáncer de mama, pero la ciencia no puede establecer qué papel juega un factor de riesgo particular o una combinación en el cáncer de mama de cualquier mujer individual". [95] El abogado de Wyeth en el caso también señaló que en el ensayo WHI, el 99,62% de las mujeres tomaron el medicamento y "no contrajeron cáncer de mama". [93]
Bienestar de los animales
Los grupos de bienestar animal afirman que la cría de animales y los métodos de recolección de orina utilizados en la producción de EEC causan estrés y sufrimiento indebidos a las yeguas involucradas. Los activistas animales han denunciado abusos que van desde el tamaño inadecuado de los puestos, largos períodos de confinamiento, recolección de orina engorrosa y ciclos de reproducción continuos. Después de alcanzar una edad avanzada, muchas de las yeguas son adoptadas para uso recreativo, mientras que algunas son enviadas a corrales de engorde para el sacrificio. A pesar de la controversia, el USDA calificó a la industria HRT de los EEC como un modelo de autorregulación. [96]
Notas
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enlaces externos
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El estudio de seguimiento de WHI confirma que los riesgos para la salud de la terapia hormonal combinada a largo plazo superan los beneficios para las mujeres posmenopáusicas Comunicado de prensa de los NIH, 4 de marzo de 2008